三联方案崛起：除提高抗肿瘤疗效，更可激活全身免疫反应

　　免疫检查点抑制剂（ICIs）加酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的主要机制是通过使肿瘤血管正常化来改变缺氧和免疫抑制肿瘤微环境（TME）。一方面，TACE会加重缺氧和免疫抑制性TME。另一方面，ICIs加TKI可以改善缺氧和免疫抑制TME。局部区域治疗已被证明具有全身免疫反应，如TACE后外周血单个核细胞中PD-1表达增加，CD4+/CD8+细胞比值降低。因此，TACE与TKI和ICI相结合可能具有进一步提高uHCC疗效的潜力。然而，TACE联合ICIs和TKIs治疗HCC的具体疗效以及该三联疗法是否能激活全身免疫反应尚不清楚。

　　在一项单中心回顾性研究中，研究人员试图证实TACE+TKIS+ICIs对uHCC的疗效，并探索这种三联疗法诱导的细胞和体液免疫反应。从2019年8月1日至2021年3月30日，共有53例uHCC患者符合标准并被纳入研究，均接受TACE+ICIs+TKI联合治疗。其中，20名患者在基线时采集血液样本，并在开始治疗后每月采集一次，持续4个月。

　　每位患者的接受TACE手术中位次数为2。ICI免疫治疗的中位时间为5个周期（范围，1-20个周期）。TACE和ICIs之间的中位时间间隔为14.32天。20名患者在TACE之前接受了TKI，其他33名患者在TACE之后接受了TKI。对于后者，TACE和TKI之间的间隔为5.7天（范围，5-11）。其中，34名患者接受了索拉非尼治疗，19名患者接受了仑伐替尼治疗。

　　研究结果显示，截至2021年7月31日，有18名患者死亡，中位随访时间10.8个月。中位至疾病进展时间（TTP）为8.0个月[95%CI，5.5-10.5]，中位PFS为8.5个月（95%CI，5.4-11.5）；中位OS暂未达到。10名患者完全缓解（CR，18.9%），18名患者达到部分缓解（PR，33.9%）。因此，客观缓解率（ORR）为52.8%。15例患者病情稳定（28.3%），疾病控制率（DCR）为81.1%。

　　安全性方面，45名（85%）患者在治疗期间至少经历了一次不良反应（AE）。发生率>20%的AE包括反应性毛细血管内皮增殖（RCCEP;n=18;34%），甲状腺功能减退症（n=11;21%），总胆红素增加（n=21;40%），丙氨酸氨基转移酶增加（n=12;23%），天冬氨酸氨基转移酶增加（n=12;23%）和蛋白尿（n=11;21%）。15例（28%）患者出现较高级别（≥3级）的AE。3例患者分别因3级消化道出血、心肌炎和垂体炎停用卡瑞利珠单抗。

　　在基线时，外周血中的细胞免疫成分与其他报告相似。研究人员评估了细胞免疫和体液免疫成分从基线到治疗后4个月的动态变化趋势。在细胞免疫中，CD8+T细胞显著增加（p=0.01）；除此之外，研究人员发现IgG，Igκ和Igλ抗体在肿瘤反应时增加，并随着肿瘤进展再次降低到基线水平。无论反应或肿瘤进展如何，治疗后B细胞均减少，CD8+T细胞未显示出与治疗反应之间的关系。

　　TACE已被用于治疗全球uHCC。TACE重复治疗通常是必要的，以最大限度地提高疗效。然而，TACE的疗效随着时间的推移而减弱，这可能是由于TACE后残余肿瘤组织的缺氧和免疫抑制TME恶化。抗血管生成疗法，如TKI，可以通过"肿瘤血管正常化"缓解缺氧和免疫抑制性TME。因此，TACE+ICIs+TKI应该是uHCC的有希望的联合疗法。在这项研究中，ORR为52.8%，优于IMbrave150研究中30%的ORR。尽管队列中的中位数OS未达到，整体中位TTP为8.0个月，PFS为8.5个月。

　　既往的研究已经研究了TACE治疗后HCC患者外周血中T细胞亚群的变化。在联合治疗中，Tremelimumab联合射频消融（RFA）或TACE的研究，观察到循环CD8+T细胞显著增加，直到术后3个月。在本研究中，CD8+T细胞也显著增加。这些数据支持联合治疗具有激活全身免疫功能的能力。

　　总的来说，局部区域疗法由于其免疫刺激，可以与基于ICI的免疫疗法结合使用。在本研究中，TACE+ICIs+TKI的组合公布ORR为52.8%，DCR为81.1%，TTP为8.0个月，PFS为8.5个月。同时，这种联合治疗可能具有刺激全身免疫反应的能力，因为循环CD8+T细胞和IgG抗体在治疗后显著增加。这为三联方案进行更大规模的临床研究提供了新的证据。

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