降价超50%！国内首个上市ADC将造福更多乳腺癌患者！

　　近日，据辽宁省药品和医用耗材集中采购网发布《关于执行注射用恩美曲妥珠单抗等20个药品主动降价结果的通知》，罗氏对其HER-2ADC药物Kadcyla（T-DM1）采取了主动降价措施。

　　T-DM1目前共上市两个剂型规格，分别为160mg/瓶和100mg/瓶，根据此次公布的价格，160mg/瓶剂型由现行挂网价27632.04元降至13184.05元，100mg/瓶剂型由19282.00元降至9200.00元，两款降幅均为52.3%，这也是此次公布的20个产品中主动降幅最大的品种。

　　T-DM1由单克隆抗体曲妥珠单抗、非还原性硫醚接头和微管蛋白抑制剂美坦辛衍生物（DM1）组成。DM1和长春碱药物作用机制相似，通过与微管蛋白结合来抑制微管蛋白聚合，进而诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡。体外研究显示DM1的细胞毒性比紫杉类药物高24-270倍。T-DM1与HER-2结合使复合物可通过受体介导的内吞作用进入靶细胞，T-DM1中的抗体组分在溶酶体中被降解，将DM1释放至细胞质中，最终导致细胞周期停滞并诱导细胞凋亡。

　　开疆拓土T-DM1：

　　全线覆盖HER2阳性乳腺癌，

　　开启ADC时代！

　　2020年1月21日，T-DM1在中国上市用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗，成为国内首款获批的ADC药物，开启了中国抗体药物偶联物（ADC）治疗的新时代。

　　T-DM1的一炮而红基于KATHERINEIII期研究。该研究2013年4月3日至2015年12月31日共入组了1486例患者（曲妥珠单抗组和T-DM1各743例），入组患者为cT1-4N0-3M0、确诊HER2阳性经新辅助治疗后存在乳腺或腋窝淋巴结残存浸润性肿瘤的患者，新辅助化疗要求至少6个周期（不少于9w的紫杉醇，允许使用蒽环和烷化剂，化疗均在术前完成），新辅助靶向治疗要求至少曲妥珠单抗9w（允许双靶）。患者术后12w随机分配至T-DM1组（3.6mg/kgIVQ3W，共14周期）和曲妥珠单抗组（6mg/kgIVQ3W，共14周期），主要终点为iDFS（预设的最终目标为3年iDFS率从曲妥珠单抗组的70.0%提高至T-DM1组的76.5%，HR0.75）。

　　2018年SABCS大会上报道了中位随访41个月的初次分析显示，相较于曲妥珠单抗组，T-DM1组患者的3年DFS率显著提高了11.3%（77.0%vs88.3%，HR0.50，95%CI0.39~0.64），乳腺癌侵袭性复发风险或死亡的降低了50%。

　　KATHERINE研究结果很快得到了美国NCCN指南的认可和中美药监部门的批准，该适应症在美国、欧洲、中国、日本也相继获批。

　　2021年6月23日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准T-DM1适用于HER2阳性晚期乳腺癌，这是T-DM1在中国获批的第二项适应症。T-DM1至此再下一城！

　　本次获批用于HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌是基于EMILIA研究，该研究成果已在英国《柳叶刀肿瘤学杂志》在线发表。EMILIA为随机、国际、非盲的Ⅲ期研究，于2009年2月23日～2011年10月13日入组991例≥18岁、局部晚期或转移性乳腺癌、HER2阳性、无法切除、既往曲妥珠单抗和紫杉类治疗失败的男性和女性患者。入组的患者按1∶1随机分配，接受静脉注射T-DM1（每3周3.6mg/kg）或口服对照药物（卡培他滨每3周第1～14天每天2次1000mg/m2＋拉帕替尼每3周第1～21天每天1次1250mg）。在第二次中期分析总生存期OS时超越了预设的总生存有效性分界线后，允许患者从对照组交叉至T-DM1组治疗。

　　结果显示，T-DM1组的中位PFS是9.6个月，拉帕替尼+卡培他滨组为6.4个月(HR=0.65，95%CI：0.55-0.77，P＜0.001)；T-DM1组的中位OS是29.9个月，拉帕替尼+卡培他滨组为25.9个月（HR=0.75，95%CI：0.64-0.88，描述性分析无P值）。第二次中期总生存分析后，在对照组（n=496）中有136例（27%）患者交叉至T-DM1组。即使存在交叉治疗，T-DM1仍改善了HER2阳性转移性乳腺癌既往治疗失败患者的总生存，延长了患者PFS3.2个月。

　　二代新秀DS8201：

　　正面BATTLETDM1，

　　降低复发风险72%！

　　T-DM1作为最早上市的ADC药物，自2013年上市以来已经在乳腺癌领域占据相当的市场份额。T-DM1在2021年全球销售额为21.42亿美元（135.35亿元人民币），为全球当年销售额最高的ADC药物。然而面对ADC赛道的激烈竞争，新药“一浪更比一浪高”，二代ADC——DS8201实力更是不容小觑。

　　2021年9月欧洲肿瘤内科学会（ESMO）首次公布DESTINY-Breast03研究结果，DS8201与T-DM1相比，以进展死亡风险减少72%、P值低达7.8×10-22的惊艳数据更新了全球多份指南的HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗标准。

　　在2022V1版NCCN乳腺癌指南中，DS8201（1类证据）成为her2阳性、复发性不可切除（局部或局部）或IV期(M1)疾病的全身治疗二线首选方案；TDM1已从1类首选方案改为2a类其他推荐方案。与此同时，DS8201也将作为一线患者治疗（即新辅助或辅助治疗6个月内进展快速的患者[含帕妥珠单抗方案12个月]）。

　　DESTINY-Breast03研究是首个头对头对比ADC药物（DS8201和T-DM1）治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期临床研究，纳入了先前在晚期或转移性环境中接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者。值得注意的是，这些患者被允许具有临床稳定的、经治疗的脑转移。

　　共有524名参与者以1:1的比例随机接受每3周5.4mg/kg的DS8201（n=261）或每3周3.6mg/kg的T-DM1（n=263）。他们根据激素受体状态、既往用帕妥珠单抗(Perjeta)治疗和内脏疾病史进行分层。该试验的主要终点是每个BICR的PFS，一个关键的次要终点是总生存期(OS)。其他次要终点包括每个BICR和研究者的客观缓解率(ORR)、BICR评估的缓解持续时间、研究者评估的PFS和安全性。DS8201的中位随访时间为16.2个月，T-DM1的中位随访时间为15.3个月。

　　研究者评估的DS8201的PFS为25.1个月（95%CI，22.1–NE），而T-DM1为7.2个月（95%CI，6.8-8.3）（HR，0.27）；研究组或对照组均未达到中位OS（HR，0.56；95%CI，0.36-0.86；P=.007172）。DS8201对比TDM1降低HER2阳性转移性乳腺癌患者进展或死亡风险72%！（95%CI，0.20-0.35；P=6.5x10-24）

　　此外，DS8201确认的ORR为79.7%（95%CI，74.3%-84.4%），而T-DM1为34.2%（95%CI，28.5%-40.3%）（P<.0001）。在对DS8201有反应的患者中，16.1%达到完全反应，63.6%达到部分反应，16.9%病情稳定，1.1%出现疾病进展。调查组和对照组的疾病控制率分别为96.6%和76.8%。

　　在今年2月的日本肿瘤内科学会（JSMO）第19届年会上，韩国首尔大学医院林石雅（???，Seock-AhIm）教授、中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士等代表DESTINY-Breast03研究协作组公布了亚洲（中国、韩国、日本）患者亚组结果，T-DXd与T-DM1相比，进展死亡风险减少73%，与全球患者总体结果基本一致：

　　总结

　　ADC药物取两家之长——靶向的精准与化药的高疗效，提高靶向治疗的疗效，降低了化疗的毒副作用，真正达到了1+1>2的效果，是两大抗癌疗法的进一步结合与飞跃。ADC赛道的“大乱斗”，无疑将大大促进ADC的更新迭代及价格下调，惠及更多乳腺癌患者！让我们一起期待！

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