以多纳非尼为基础的三联方案攻陷晚期肝癌一线，两个疗程即达PR

　　免疫检查点抑制剂治疗在不可切除的肝细胞癌患者中显示了良好的结果。而随着“T+A”和“双达”方案的相继获批，靶免联合在肝癌治疗领域已经步入正轨。而随着对联合治疗的深入研究，局部治疗的作用也逐渐体现。多种靶向+免疫+局部治疗的三联方案都在肝癌领域取得了不错的成就。此次，来自中山大学附属第三医院介入科的柏明军医师给大家分享了一例晚期肝癌患者，在接受了多纳非尼+PD-1联合TACE治疗后，两个疗程即达部分缓解（PR）。

　　患者入院经过和整体情况

　　患者男性，61岁，乙肝病史30余年，右上腹闷痛1周，当地医院彩超示：肝右叶占位性病变，为进一步治疗入我科。

　　查体：神清，对答切题，心肺查体无特殊，腹部软，右上腹轻度压痛、无反跳痛，移动性浊音阴性，双下肢无明显水肿。ECOG评分为1分；Child-PughA级（5分）。

　　实验室检查：

　　白细胞计数11.54*10^9/L、血红蛋白浓度150.0g/L、血小板计数381*10^9/L；AST30U/L、ALT38U/L、ALB35.2g/L、TBIL7.78umol/L、DBIL2.56umol/L；AFP161.3ng/ml；乙肝表面抗原阳性、HBV-DNA定量3.76E+6IU/ml。

　　影像学检查：

　　2021年9月14日，行上腹部CT平扫+增强扫描，结果显示：肝S6段原发性巨块型肝癌并多发子灶形成；门静脉右后支受侵；右侧心膈角区淋巴结稍大；肝S8段近膈顶处、肝S2段包膜下结节（2枚），待排除子灶可能；右侧肾上腺结节，考虑转移瘤；肝硬化，门脉高压，脾稍大，食管胃底静脉、脾静脉曲张；肝多发囊肿；慢性胆囊炎。同时，根据外院CT增强报告提示，考虑患者伴有静脉癌栓。

　　诊断：CNLCIIIa期原发性肝癌，ECOG评分1分；肝功能Child-PughA级（5分）；慢性乙型肝炎肝硬化。

　　抗肿瘤治疗经过

　　考虑到患者存在影像学可见血管血栓，本例患者确诊为IIIa期肝癌，根据指南推荐的治疗方案有TACE、系统抗肿瘤治疗、手术切除和放疗。

　　经多学科诊疗(MultidisciplinaryteamMDT)，患者于2021年09月17日行TACE术：注入Callisphere（100-300um，负荷THP20mg），碘化油10ml+洛铂20mg进行栓塞。术后予多纳非尼0.2gbid口服及信迪利单抗注射液200mg滴注。

　　2021年10月19日复查，行上腹部CT平扫+增强扫描，结果显示：肝S6段原发性巨块型肝癌介入术后，瘤灶存活，较前缩小，肝S6包膜下子灶增大，累及邻近肝包膜；门静脉后右支受侵；右侧心膈角区淋巴结稍大；肝S8段近膈顶处、肝S2段包膜下结节（2枚），较前相仿，可疑肝S4、S7新发子灶；右侧肾上腺结节较前缩小，考虑转移瘤。

　　2021年10月20日再次行TACE术：注入Callisphere（100-300um，负荷THP20mg），碘化油10ml+洛铂20mg进行栓塞。术后继续予多纳非尼0.2gbid口服及信迪利单抗注射液200mg滴注。

　　2021年11月26日第二次复查，上腹部CT平扫+增强扫描结果显示：肝S6段原发性巨块型肝癌介入术后，瘤灶存活，较前缩小，肝S6包膜下子灶缩小，累及邻近肝包膜；门静脉后右支受侵；右侧心膈角区淋巴结稍大，较前缩小；肝S4、S7子灶较前缩小，原肝S8、肝S2段包膜下结节（2枚）未见显示；右侧肾上腺结节较前缩小，考虑转移瘤。此次疗效评估为部分缓解（PR）。两次复查结果中，疑似肝右静脉癌栓并未发生明显变化。

　　患者继续接受继续多纳非尼0.2gbid口服及信迪利单抗注射液200mg/Q3W滴注。AFP水平自治疗开始逐渐下降。在治疗过程中，仅出现了1级手足皮肤反应和脱发，整体可耐受，未调整药物治疗剂量。

　　病例讨论

　　针对这一接受以多纳非尼为基础的三联治疗后，达到部分缓解的肝癌患者，我们邀请到了来自中山大学附属第三医院的介入科主任黄明声教授进行了详细的解读：

　　本例患者确诊为IIIa期肝癌，根据最新发布的《原发性肝癌诊疗规范（2021年版）》推荐的治疗方案有TACE、系统抗肿瘤治疗、手术切除和放疗。与此同时，本例患者存在右侧肾上腺结节，考虑转移瘤。一般来说，远处转移的晚期HCC患者手术切除几率不大，即便手术也仅为姑息性的局部切除，预后非常差。

　　经动脉栓塞化疗TACE就是向肝动脉中注射化疗药物及栓塞药物来杀灭肿瘤细胞的方法，是一种局部的、姑息性的治疗方式。肝细胞癌(HCC)通常是一种富血供肿瘤，TACE治疗一方面阻断肿瘤血供，同时在肿瘤局部聚集高浓度的化疗药物，对肿瘤细胞发挥最大限度的杀伤作用，是无法手术切除的肝癌患者最常用方法之一。但TACE术后完全缓解的患者复发率较高，TACE联合系统治疗，或可更好地控制肿瘤进展。

　　多纳非尼在晚期肝细胞癌一线治疗中与索拉非尼头对头的临床结果（ZGDH3），该临床结果显示多纳非尼（0.2gBID）相比索拉非尼（0.4gBID）可显著改善患者的总生存期（OS），并且3级及以上不良事件发生率和因不良反应事件导致暂停用药的发生率均显著低于索拉非尼组。根据中国临床肿瘤学会（CSCO）发布的2020年版原发性肝癌诊疗指南，多纳非尼被列为晚期肝细胞癌一线治疗的推荐用药，为基于IA类证据的I级专家推荐。

　　众所周知，免疫联合靶向治疗的安全性和有效性已经得到了证实，并且已有两款联合方案获得了NMPA的批准，用于晚期肝癌的一线治疗。本例患者在接受TACE联合多纳非尼治疗的同时还接受了信迪利单抗，在治疗的第二个疗程就达到部分缓解，足以见证这一联合方案的有效性。同时，患者并未出现严重不良反应，也并未因不良反应而调整药物剂量，安全性得到保障。这也证明了多纳非尼联合PD-1及局部治疗三联方案在晚期肝癌一线治疗中的可行性和高效性！目前，多纳非尼已被纳入最新版医保，并已于今年1月1日正式实施。对于晚期肝癌患者来说，在取得优秀的临床疗效的同时治疗负担也将进一步减轻！

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