O药进入肺癌新辅助 兼谈早期肿瘤药物为何被忽视

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　　近日，FDA批准了施贵宝PD-1药物Opdivo与铂类药物联合用于NSCLC的手术前治疗，无论PD-L1水平。这个审批是根据一个叫做CM816的三期临床结果，在这个358位患者参加的临床试验中铂类药物背景上加入O药降低37%的进展复发风险、延长11个月的EFS；化疗pCR（手术时无肿瘤）率为2.2%，加入O药提高到24%。这是该试验的两个一级终点。这是免疫疗法首次进入手术前新辅助治疗，令PD-1药物成为NSCLC的全程用药。

　　药源解析

　　PD-1药物颠覆了晚期肿瘤的治疗，但这是首次进入新辅助这样的早期场景。肺癌是少数难以早期诊断的实体瘤、只有约20%患者发现时还可以手术。肺癌的早期治疗此前并无太好疗法，去年三代EGFR抑制剂Osimertinib进入EGFR变异患者手术后维持疗法是个巨大进展、虽然OS数据尚不成熟。肺癌pCR预测生存期历史数据不如乳腺癌充分，但CM816数据还是比较有说服力的。多数肿瘤初诊为早期局部肿瘤，但制药业长期忽视早期肿瘤治疗的需求。2019年FDA批准的30个肿瘤药物只有2个是用于辅助和新辅助场景，造成这个局面的原因有几个、今天我们就聊一下这个话题。

　　第一个原因就是早期肿瘤治疗相对容易，手术、放疗可以治愈约40%的早期肿瘤。但是40%显然与100%还有不小差距，很多早期肿瘤治疗后会复发、最终造成全身转移，所以治疗需求还是巨大的、尤其考虑到多数肿瘤患者发现时还是早期局部。第二个原因是早期患者因为情况不是非常紧急所以对疗效、和安全性要求比晚期患者高。很多晚期适应症药物上市是根据单臂试验应答率、而不是对照试验的OS或PFS改善，这在早期治疗很难被药监部门接受。晚期患者因为面临死亡所以对毒副作用要求很低，而严重影响生活质量的疗法在早期患者使用肯定会受到更多限制。第三个原因是药监部门对早期肿瘤治疗也不够重视，无论支持政策还是开发指南都不如晚期肿瘤药物更完善。

　　这些因素令厂家开发新药都愿意从晚期肿瘤治疗开始，如果耐受性好、疗效突出可以逐步向早期场景前移。PD-1药物是个突出例子，此前HER2及衍生产品在乳腺癌也是类似打法。但是这样策略是有缺陷的，一个主要原因是新药都有专利期限制、开发完晚期适应症时一个药物所剩专利期有限，这肯定影响继续开发早期应用的动力。比如有研究显示药物开始晚期肿瘤一期临床平均比开始与放疗联用的早期临床晚6年，这时药物专利期平均只剩11年。另外晚期肿瘤与早期肿瘤治疗本质也有区别，晚期肿瘤除少数情况基本认为是不可治愈疾病、治疗目标是把转移肿瘤控制成慢性病。而早期肿瘤很多是可以治愈的，因此提高治愈率是核心目标。这个终极目标区别影响药物的评价和选择，晚期肿瘤药物可能优先考虑延长肿瘤增长、而早期肿瘤药物更要关注治愈率。

　　所以制药业过度关注晚期肿瘤市场主要是因为现在的药监和支付政策，并非真是更擅长晚期肿瘤药物开发。事实上现在刀砍（手术）、火烧（放疗）、放毒（化疗）这种打打杀杀的策略无法有效治疗与人体整体生理系统有着千丝万缕关联的晚期肿瘤，这种只盯着足球的小学生踢球方式到了职业赛场不堪一击。肿瘤药物研发虽然投入巨大，但每10万人肿瘤死亡率下降非常缓慢。所谓肿瘤死亡率下降主要是因为戒烟、HPV等预防措施导致发病率下降和早期过度诊断分母变大了。药监、支付模式需要关注真正未满足医疗需求而适当调整，以引导制药业改变忽视早期肿瘤需求、轻视晚期肿瘤难度的现状。