奥希替尼耐药后别慌！这个方法可力挽狂澜

　　作为一款划时代的三代EGFRTKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂），奥希替尼给无数的非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了长生存的福音。目前，国内外指南均已将奥希替尼作为EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗的小分子靶向药。

　　但是，狡诈的癌细胞似乎都有一种耐药的魔咒。那奥希替尼耐药后，患者又该何去何从？尤其是出现脑转后，这些患者还有什么治疗方案可以选择？是化疗，放疗，免疫治疗还是更换靶向药？

　　这些问题，依旧横亘在无数患者和医生面前。

　　耐药魔咒从何而来？又如何破除？

　　在破除奥希替尼的耐药魔咒前，我们先来认识一下，奥希替尼耐药都有哪些“咒语”，也就是有哪些耐药机制。

　　俗话说得好，“要想富先修路”，癌细胞也是如此。癌细胞为了实现无限增殖的“梦想”，那必须要有多条高速公路为其开启快速增殖的通道，而这条高速公路，就是基因突变，靶向药就类似于一块从天而降的大石头，堵住了这条高速公路。

　　奈何癌细胞“不服气”，靶向药堵了它的路，它还会继续自寻出路，这些新的路，就是它靶向药耐药后的基因突变。

　　目前的研究中，已知的三代EGFR抑制剂，其耐药机制主要分为以下三大类[1]：

　　咒语一：在靶耐药机制

　　顾名思义，这是EGFR基因在T790M后发生了再次突变，比如C797S突变。这种突变会引起EGFR激酶区结构改变，从而影响它与靶向药的结合，最终导致耐药。这种突变也称为EGFR依赖性耐药。

　　这种基因突变就类似于，癌细胞在其原本的高速公路旁边新修了一条小路，原本的靶向药堵不了这条新路，因此癌细胞又开始了无限增殖。

　　咒语二：靶外耐药机制

　　这种机制分为下游信号通路异常（如KRAS、BRAFV600E突变），或旁路激活（如MET、HER2、HER3、RET、ROS1等基因突变）。这种情况类似于，癌细胞眼看原本的高速公路被堵无望，就另修了一条大型高速公路，于是原本的靶向药也就耐药了。

　　咒语三：其他机制

　　包括小细胞转化，上皮-间充质转化（EMT）等。这种情况更狠，原本的癌细胞不修新路了，而是让自己直接突变成为一种其他类型的癌细胞。当然，这种情况一般比较少见，在EGFR抑制剂耐药的患者中，约4%会转变为小细胞肺癌。

　　值得注意的是，奥希替尼一线和后线用药，其耐药的机制不完全相同：

　　当一线应用时，其突变主要有

　　C797S等突变，发生率约为10%；

　　MET扩增，发生率为7%~15%。

　　当二线应用时，其突变主要有

　　C797S等突变，发生率为10%~25%；

　　MET扩增，发生率为5%~50%。

　　1+1有奇效，破除魔咒又入脑

　　当我们了解了这些耐药的魔咒后，我们就可以根据这些魔咒，来一一寻找破除魔咒的方法。目前，已经有许多临床研究证明[2]，联合新的靶向药物、化疗、免疫联合方案等，对于奥希替尼耐药后，都具有一定的疗效。

　　其中，一种新兴的治疗方案被寄予厚望，在近年来的临床试验中，该治疗方案也取得了不错的疗效。这就是EGFR/MET双特异性抗体Amivantamab联合Lazertinib治疗方案[3]。

　　Amivantamab（JNJ-61186372）是一种双特异性抗体，它能同时抑制EGFR及c-Met的磷酸化，以及下游信号的激活，从而抑制癌细胞的生长。

　　Lazertinib和奥希替尼一样，也是一种三代EGFRTKI。在2020年3月11日，获FDA（美国食品药品监督管理局）突破性疗法认定；2021年1月18日，韩国食品药品管理局（MFDS）批准Lazertinib用于既往接受过EGFRTKI治疗的EGFRT790M突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。不过，Lazertinib目前暂未在中国上市。

　　临床前研究表明，在与奥希替尼同样的剂量下，Lazertinib具有更好的“入脑”效果，具有更强的血脑屏障渗透作用，从而有望能更好地抑制颅内肿瘤生长及延长癌症患者生存期[4]。

　　在一项1/2期临床研究（LASER201）中，Lazertinib在既往接受EGFRTKI治疗的晚期EGFR突变阳性NSCLC患者中，具有良好的临床疗效和可控的安全性[5]。

　　在另一项1/2期临床研究中，Lazertinib用于治疗EGFRT790M阳性晚期的非小细胞肺癌患者，同样表现出了良好的抗肿瘤效果和可控的安全性，尤其对脑转移，效果更佳[6]。

　　在去年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上，CHRYSALIS等研究发布了关于Amivantamab联合Lazertinib治疗治疗奥希替尼耐药患者的新数据[7]：

　　上图数据表明，联合方案的使用，其疗效优于单药。并且Amivantamab单药使用或联合方案使用，都显示出了良好的颅内保护作用，说明这两款新药的1+1结合，对于奥希替尼耐药甚至出现脑转的患者，能起到力挽狂澜的效果。

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