GPC-3：肝细胞癌治疗的新型和有希望的靶点

　　众所周知，尽管肝癌的突变基因众多，包括TERT、TP53、CTNNB1等17个常见的基因突变，但是肝癌可以用的驱动基因突变却很少。因此，目前肝癌所用的靶向药物均为抗血管生成药物，并不针对特对靶点。这也使得肝癌的靶向治疗的客观缓解率一般都不高。

　　Glypican-3(GPC3)是一种膜相关蛋白多糖，在肝细胞癌(HCC)中特异性上调，但在正常肝组织中很少或不表达，使其成为HCC的理想诊断和治疗靶点。一些基于GPC3的临床试验正在进行中，最近一些创新的GPC3靶向治疗方法出现了令人兴奋的结果，包括GPC3疫苗、抗GPC3免疫毒素、免疫检查点阻断联合治疗和嵌合抗原受体(CAR)T或NK细胞。

　　GPC3与HCC诊断及预后的相关性

　　GPC3在HCC诊断和预后中的作用正逐渐被认识。肿瘤细胞中GPC3水平升高与预后不良有关。与GPC-3阴性患者相比，GPC3阳性患者的五年生存率显著降低（54.5vs87.7%，P=0.031），许多研究也证明了GPC3水平与HCC预后之间的这种关联。

　　早期识别GPC3阳性也可能预测切除术后肿瘤复发，GPC3被认为是无病生存期（DFS）的独立预后因素。此外，已经开发了一种可行的基于GPC3的免疫磁性荧光系统（C6/MMSN-GPC3）来鉴定HCC患者血液中的循环肿瘤细胞（CTC），进一步有助于早期诊断和预后确定。

　　靶向GPC3的靶向治疗方案

　　01、单克隆抗体

　　GC33是一种针对GPC3C末端的重组、人源化、高亲和力单克隆抗体。在临床前评估中，发现GC33以抗原依赖性方式促进抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。一项针对GC33在晚期转移性肝细胞癌患者的有效性的II期临床显示，GC33与安慰剂作对照在患者的总生存期和无进展生存期上均没有显著差异。GC33与安慰剂对比的mPFS为2.6个月vs1.5个月，mOS为8.7个月vs10个月。但是此项临床的亚分析结果表明，GC33可以改善GPC3过表达肝细胞癌患者的预后。可以看出，尽管GPC3是一种特征良好的HCC相关抗原，抗GPC3治疗策略的临床成功有限。

　　02、双克隆抗体

　　鉴于靶向GPC3的单克隆抗体的临床反应率较低，已经研究了双特异性抗体。其中一种双特异性抗体ERY974是一种具有共同轻链的人源化IgG结构T细胞重定向抗体（TRAB），可以与GPC3和CD3结合，通过T细胞效应器的作用促进细胞毒性。ERY974在对免疫检查点（如PD-1和CTLA-4）抑制剂治疗无反应的肿瘤中也显示出显著的非免疫原性抗肿瘤作用。该抗体的I期临床试验正在进行中（NCT02748837)。

　　GPC3/CD47是一种靶向GPC3和CD47的双特异性抗体，通过识别这两种抗原可有效预防肿瘤生长。与单独使用抗CD47抗体相比，该抗体具有较长的血清半衰期，无不良全身效应。该抗体比在小鼠异种移植模型中使用单个抗CD47抗体或单个抗CD47和抗GPC3抗体的组合治疗更有效。综上所述，这些结果表明，抗GPC3双特异性抗体可能是未来HCC的潜在治疗方法。

　　03、GPC3衍生的肽/DNA疫苗

　　除了靶向GPC3的抗体外，GPC3衍生肽/DNA疫苗的应用是治疗HCC的另一种潜在有吸引力的选择。一项II期开放标签单臂试验招募了40名接受过手术或射频消融术的HCC患者。在治疗后的一年中，接种了10次疫苗，接受疫苗的手术/射频消融术的患者的复发率明显低于仅接受手术治疗的患者。

　　33名晚期HCC患者被纳入一项I期试验，研究肽疫苗的安全性和免疫原性反应。接受GPC3多肽疫苗治疗的肝癌患者中位生存期为9.0个月。根据实体瘤的疗效评价标准，4例患者获得完全缓解、1例部分缓解、19例病情稳定在2个月内。获得部分缓解患者锁骨上淋巴结转移病灶和肝内2个病灶明显缩小，并且胸骨转移病灶在第3次疫苗注射后1个月出现液化坏死。

　　04、GPC3CAR-T/NK细胞

　　近年来，CAR-T细胞治疗已被证明对几种癌症有效，特别是血液系统恶性肿瘤。到目前为止，已经有几个临床试验探索GPC3CAR-T在HCC中的使用。Ori-CAR-001是新一代靶向GPC3的自体嵌合抗原受体T细胞。在一项开放标签，剂量递增的研究中纳入11例肝癌患者，2名受试者提前退出，无法进行评估。研究结果显示，在9例可评价受试者中，4例获得部分缓解(PR)，3例获得稳定疾病(SD)，2例获得疾病进展(PD)。客观有效率为44.4%，疾病控制率为77.8%。

　　05、抗GPC3和ICI的组合

　　联合使用抗GPC3抗体和免疫检查点抑制剂（ICI）可能是GPC3相关癌症的一种有希望的策略。抗GPC3单克隆抗体Codrituzumab联合阿替利珠单抗的I期临床试验表明，这些药物耐受性良好，可有效减少晚期肝细胞癌患者的肿瘤生长。在18例可评估的患者中，1例被诊断为PR，10例为SD（包括1例未经证实的PR），其中6例在进展前有6个月以上的SD。未观察到DLT。GPC3-CAR-T与抗PD-1组合具有协同的抗肿瘤疗效，并可能具有治疗HCC患者的潜力。

　　靶向GPC-3可能的不良反应

　　虽然表现出很大的疗效，但靶向GPC3的毒性必须引起注意。在GPC3抗体治疗中，GC33在HCC中耐受性良好，最常见的不良事件（AEs）是淋巴细胞计数（77%）和NK细胞计数（77%）的减少，没有报告4级或5级AE。当GC33与抗PD-L1抗体联合使用时，天冬氨酸氨基转移酶增加，淋巴细胞计数降低，≥3级AE发生率增加。

　　在GPC3疫苗治疗中，有报道称第二次注射后有患者患有肿瘤溶解综合征，导致高烧，肝功能衰竭和死亡。因此，研究人员需要优化卓越的肿瘤杀伤能力和严重肿瘤溶解综合征之间的平衡。

　　在GPC3CAR-T治疗中，最常见的3/4级不良事件是血液毒性，主要是由于淋巴耗竭引起的短暂性淋巴细胞计数减少。此外，细胞因子释放综合征（CRS）是一种由免疫细胞激活和促炎细胞因子释放引起的急性炎症综合征，应认真对待。

　　总结

　　肝细胞癌的生存率极差。为了改善这些患者的预后和生活质量，有必要发现和开发治疗该疾病的新方法。GPC3具有特殊的癌症特异性，目前正在作为癌症靶向治疗和免疫疗法的靶点进行全球研究。一系列针对HCC的抗体目前正在临床和临床前试验中。然而，单一的抗GPC3抗体疗法并不能完全杀死肝癌，这可能需要在肿瘤细胞中达到高靶标饱和度才能诱导任何有益效果。双特异性抗体同时识别抗原上的不同表位，克服了传统单克隆抗体的缺点，在动物实验中显示出优异的效果，但这些结果需要在临床试验中得到验证。基于GPC3的免疫疗法，如CAR-T和TCR-T细胞疗法，同样引起了全世界的关注。

　　总的来说，探索新靶点和联合疗法是HCC研究的未来方向。同时，GPC3与肝癌特别相关，尽管它在HCC诊断中有用，但单个标志物无法满足临床治疗应用的需求。虽然使用一组多个标记物可以大大提高早期癌症检测的速率，但这只会加强HCC的疑似诊断，因此需要进一步探索提高这些标志物的敏感性和特异性。

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