拯救HARS突变海外新药替吡法尼！快来找药免费申请同情用药吧！

　　同情用药：Tipifarnib

　　原研公司：美国加利福尼亚州Kura肿瘤学公司

　　中文名称：替吡法尼

　　商品名：Zarnestra?

　　通用名：Tipifarnib

　　贮存：常温运输，低温储存

　　靶点：FTase

　　作用机理：Tipifarnib是一款特异性法尼基转移酶抑制剂，通过抑制法尼基转移酶催化的修饰过程，能阻碍HRAS蛋白定位在细胞膜上，从而抑制HRAS通路的信号传导。

　　获批情况

　　2019年12月，还授予了tipifarnib一个FTD，用于治疗接受含铂化疗后病情进展、携带HRAS突变的头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者。

　　2020年美国食品和药物管理局（FDA）已授予其先导候选药物tipifarnib快速通道资格（FTD），用于治疗成人复发或难治性血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）、滤泡性T细胞淋巴瘤（FTCL）、淋巴结外周T细胞淋巴瘤（TFH）。

　　2021年2月24日获FDA突破性疗法称号，用于治疗铂类化疗后进展为复发性或转移性HRAS突变且等位基因变异丰度（VAF）≥20%的头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者。

　　一些主要实验

　　头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）每年在全球范围内引起超过500,000例新癌症病例，主要与烟酒接触或人乳头瘤病毒（HPV）感染有关。

　　一、Tipifarnib的突破性疗法认定是基于单臂2期RUN-HN临床试验的数据：

　　研究纳入的患者其中20例患者接受了治疗，18名患者的疗效可以评估。患者的中位年龄为64岁，男性占66.7%。患者既往接受过中位2种抗癌治疗方案，这些治疗方案包括含铂化疗（90.5%）、免疫治疗（61.9%）和西妥昔单抗（Erbitux；52.4%）。30.7%的患者人乳头瘤病毒呈阳性。

　　研究结果显示，接受替吡法尼的患者，总体客观缓解率（ORR）达到50%，中位持续缓解时间（mDoR）为14.7个月。

　　此外，接受替吡法尼患者的中位无进展生存期（mPFS）为5.9个月（95%CI，3.5-19.2）

　　二、INT-11研究：晚期胰腺癌

　　该研究是一项随机、安慰剂对照III期研究，在晚期胰腺癌患者中开展，将吉西他滨联合tipifarnib与吉西他滨联合化疗进行了比较。

　　该研究共入组688例胰腺癌患者，其中155例患者在研究开始时没有出现腹痛。尽管在整个研究群体中没有观察到生存差异，但在tipifarnib联合吉西他滨治疗组中在研究开始时没有报告患者报告的腹痛与较高的中位生存期有关（10.2个月vs5.9个月，HR=0.52，p＜0.0001），该数据提示没有腹痛可能是tipifarnib治疗胰腺癌临床获益的替代性指标。

　　此外，淋巴结疾病或远端转移局限于肝脏的胰腺癌患者，也更有可能从tipifarnib治疗中获得临床受益。研究人员发现，在67例淋巴结转移患者中（2.8个月vs8.2个月，HR=0.46，p=0.01）和233例仅肝脏转移患者中（6.8个月vs5.0个月，HR=0.7，p=0.02）中都能观察到显著临床受益。

　　现阶段发展：

　　目前Tipifarnib相关的多项试验正在进行，包括HRAS突变的鳞状非小细胞肺癌、尿路上皮癌、头颈癌、以及儿童和年轻成人HRAS突变恶性肿瘤。

　　一、在《临床肿瘤学杂志》报道的II期试验中，发现Tipifarnib在HRAS突变和高变异等位基因频率的复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌患者中产生了较高的缓解率。法尼基转移酶抑制剂在头颈部鳞状细胞癌患者中开发了一项单臂、开放标签的II期KO-TIP-001研究，以评估替比法尼在无法治愈的HRAS突变实体瘤患者中的ORR。研究小组招募了30名R/MHNSCC患者。在对具有突变HRAS变异等位基因频率数据的前16名HNSCC患者进行特别分析后，纳入仅限于突变HRAS变异等位基因频率≥20%的患者。

　　主要终点是ORR。次要终点包括评估安全性和耐受性。

　　患者在28天周期的第1-7天和第15-21天每天两次口服替比法尼600或900mg。具有变异等位基因频率的可评估HNSCC患者的ORR为55%（95%置信区间[CI]31.5至76.9）。替比法尼的中位PFS为5.6个月（95%CI3.6至16.4），而上次先前治疗为3.6个月（95%CI1.3至5.2）。中位OS为15.4个月（95%CI7.0至29.7）。在30名HNSCC患者中，最常见的治疗出现的不良事件是贫血（37%）和淋巴细胞减少（13%）。

　　二、KO-TIP-007是一项国际、多中心、开放标签、2队列、非比较、关键性研究，评估替比法尼在HRAS突变HNSCC(AIM-HN)中的疗效。

　　第一个队列将评估替比法尼在具有HRAS突变的HNSCC受试者中的客观缓解率(ORR)。

　　第二个研究队列SEQ-HN是一项观察性子研究，包括两种类型的患者：(1)参与队列1的HRAS突变HNSCC受试者的一线治疗(2)未发现HRAS突变的匹配对照HNSCC患者（野生型HRASHNSCC）并有一线结果数据和额外的随访。

　　将对这些患者进行随访，比较HRAS突变型和HRAS野生型HNSCC的结果将解决探索性目标，以确定HRAS突变对复发/转移性HNSCC患者一线全身治疗ORR的影响。将收集后续治疗线的结果数据。

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