胆道肿瘤靶向药物与免疫检查点抑制剂的联合治疗：已取得阶段性胜利

　　胆道肿瘤（BTC），包括肝内胆管癌（iCCA），肝外胆管癌（eCCA）和胆囊癌（GBC），代表由胆管或胆囊上皮引起的异质性恶性肿瘤组。近年来，BTC的发病率约占所有肝胆恶性肿瘤的10-15%，在全球范围内逐渐增加，60%至70%的病例比例被诊断为晚期/局部晚期或转移性疾病。

　　手术切除是BTC患者唯一可能治愈的治疗选择，但即使在具有治愈意图的根治性手术后，5年总生存率（OS）也仅为20-35%。BTC的全身治疗选择有限，在改变实践的ABC-02III期试验十多年后，顺铂-吉西他滨仍然是转移性疾病患者的标准一线治疗。目前，已经在BTC患者中探索了靶向治疗，包括成纤维细胞生长因子受体-2（FGFR-2）和异柠檬酸脱氢酶-1（IDH-1）抑制剂[；然而，这些治疗方法仅限于一小部分携带这些基因组改变的受试者。

　　在转移性BTC患者中评估了使用免疫检查点抑制剂（ICI）的免疫疗法，在几项研究ICI单药治疗的试验中报告了有争议的临床获益。由于BTC免疫单药的ORR较低，尤其是近年来联合治疗（包括ICI和常规疗法）的试验的提出和获批，或可在胆道肿瘤领域探索这种方法的疗效。

　　II期KEYNOTE-158和Ib期KEYNOTE-028临床试验评估了抗PD-1药物帕博利珠单抗对既往治疗过的BTC患者的疗效。在意向治疗人群中，KEYNOTE-158研究的ORR为5.8%，中位PFS和OS分别为2.0个月和7.4个月；同样，在KEYNOTE-028中，ORR，中位PFS和中位OS分别为13.0%，1.8个月和5.7个月，令人失望。

　　另一项多中心II期试验评估了PD-1抑制剂纳武利尤单抗用于转移性BTC的单药治疗的疗效和安全性。研究结果显示，单药纳武利尤单抗分别在10名和27名显示出部分反应和稳定的疾病；PFS和OS的中位数分别为3.68和14.24个月。

　　此外，研究人员还在包括BTC在内的I期篮子试验中探讨了PD-L1抑制剂度伐利尤单抗的疗效和安全性，结果显示，患者的中位OS为8.1个月（95%CI，5.6-10.1），中位反应持续时间为9.7个月。

　　基于上些结果，研究人员最近将注意力集中在与ICI和其他抗癌药物的联合方案上，以提高该患者群体的临床疗效。

　　至于BTC领域，PD-1抑制剂纳武利尤单抗联合顺铂-吉西他滨作为一线治疗转移性BTC病人的中位OS为15.4个月，中位PFS为4.2个月，11/30例患者现出客观的反应。在另一项纳武利尤单抗-吉西他滨-顺铂的II期试验中，该联合治疗的ORR为55.6%，中位无进展生存期为6.1个月，中位OS为8.5个月。

　　在度伐利尤单抗与CTLA-4抑制剂tremelimumab联合进行的I期试验中，基于免疫的联合显示中位OS为10.1个月(95%CI,6.2-11.4)。类似地，一项II期试验研究了纳武利尤单抗加抗CTLA-4药物伊匹木单抗在39例BTC患者中的作用，观察到的ORR和DCR分别为23%和44%；中位OS和PFS分别为5.7个月和2.9个月。

　　几周前，TOPAZ-1III期临床研究的结果已经公布，与单独化疗相比，在BTC患者一线治疗中，联合使用度伐利尤单抗和顺铂-吉西他滨有临床意义，且具有统计学意义。在第一次中期分析中，与吉西他滨和顺铂相比，加入PD-L1抑制剂度伐利尤单抗可使死亡风险降低20%，从而达到研究的主要终点(p=0.021)。基于有希望的TOPAZ-1结果，度伐利尤单抗联合吉西他滨-顺铂有可能成为BTC新的一线标准治疗方案。

　　除了疗效，寻找出特定的生物标志物并筛选可能受益于免疫治疗的人群是实现精准治疗的关键。目前，已经测试了几种基于组织的生物标志物作为客观反应的预测因子，包括PD-L1状态，肿瘤突变负荷（TMB），微卫星不稳定性（MSI），错配修复（MMR）基因缺陷和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）。然而，现有证据并不支持使用这些生物标志物。例如，KEYNOTE-028和KEYNOTE-158篮子试验结果显示ICIs的反应与PD-L1表达之间没有关联，而在另一项研究中，接受纳武利尤单抗的PD-L1阳性BTC患者有更长的中位PFS和更高的ORR。

　　总的来说，ICI单药治疗在BTC患者中具有适度的抗肿瘤活性，这凸显了免疫疗法与其他抗癌药物联合的重要性。联合治疗有可能在提高ICI的有效性，扩大受益人群和克服耐药性方面发挥特别重要的作用，特别是在TOPAZ-1研究取得令人鼓舞的结果之后。除了联合化疗，ICIs与抗VEGF药物的组合得到了强大的生物学原理的支持：由血液供应改变引起的缺氧支持恶性细胞从免疫监视中逃脱，损害免疫效应细胞的功能。此外，缺氧诱导因子1α的激活与PD-L1表达的上调有关。因此，这些组合也可能在BTC中发挥协同作用，特别是在一些特定的患者亚组中。当然，这些还需要更多的临床研究来证实。

　　同时，TOPAZ-1研究的有希望的结果可能会促使临床医生和研究人员考虑将ICIs扩展到胆道肿瘤的早期阶段。需要做出更多努力，来更好地了解在标准化疗中加入度伐利尤单抗等免疫抑制剂是如何影响疗效以及哪些BTC患者可以从这些治疗中受益。

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