联合治疗只用于肝癌一线？二线治疗同样优效，相比单药治疗OS获益更多

　　近年来，无论是靶向治疗还是免疫尤其是免疫联合治疗在晚期肝癌的一线治疗中都显示出了不俗的疗效，更有多款新药新方案获批。那么对于晚期肝癌的二线治疗来说，瑞戈非尼仍然是首选的治疗药物。随着联合治疗的不断盛行，其在肝癌的二线甚至后线治疗中是否能发挥出更好的疗效呢？今天，我们就带大家看一项回顾性研究，PD-1联合靶向药物二线治疗疗效不容小觑，相比单药治疗，OS显著延长。

　　这项回顾性研究共纳入了113名患者，所有患者均在索拉非尼或仑伐替尼治疗进展后接受二线治疗，其中58例患者接受瑞戈非尼+信迪利单抗治疗；55例患者接受瑞戈非尼单药治疗。两组的基线特征差异不显著：联合治疗组和单药组分别有36.2%和36.4%的患者肝功能为Child-PughB级（P=0.986）；分别有39.7%和36.4%的患者接受仑伐替尼作为一线治疗（P=0.719）。

　　二线治疗的中位持续时间在瑞戈非尼+信迪利单抗组中为5.7个月（IQR，3.5-10.1），在瑞戈非尼组中为4.1个月。在安全性方面，两组的不良反应（AE）发病率相似（任何等级：93.1%vs89.1%，P=0.675；3~4级：39.7%vs30.9%，P=0.331）。与瑞戈非尼单药组相比，瑞戈非尼+信迪利单抗组的任何等级的皮疹发生率更高（22.4%vs7.3%，P=0.024）。瑞戈非尼+信迪利单抗组12.1%的患者和瑞戈非尼组9.1%的患者因AE而停止治疗（P=0.608）。

　　在肿瘤缓解方面，瑞戈非尼+信迪利单抗组的2名患者显示完全缓解，而瑞戈非尼组中没有患者显示完全缓解。联合治疗组的ORR显着高于单药组观察到的ORR（RECIST1.1为24.1%vs9.1%，P=0.033；mRECIST为36.2%vs16.4%，P=0.017）。同样，联合治疗组的DCR显着高于单药组观察到的DCR（RECIST1.1为74.1%vs54.5%，P=0.029；mRECIST为74.1%vs56.4%，P=0.047）。

　　联合治疗组的中位随访时间为12.8个月，而瑞戈非尼单药组的中位随访时间为8.3个月。在随访期间，58例联合治疗组患者中有47例(81.0%)出现肿瘤进展，55例单药组患者中有51例(92.7%)出现肿瘤进展。联合治疗组的中位PFS为5.6个月(95%CI,4.2-7.0)，单药组的中位PFS为4.0个月(95%CI,2.5-5.5)(P=0.045)。

　　在随访期间，联合治疗组的中位OS为13.4个月（95%CI,9.2-17），6、12和24个月的OS率分别为86.2%、54.8%和40.3%；而单药组的中位OS为9.9个月（95%CI,8.3-11.5），6、12和24个月的OS率分别为79.5%、39.2%和15.1%(P=0.023)。

　　在随访期间，联合治疗组的中位OS为13.4个月（95%CI,9.2-17），6、12和24个月的OS率分别为86.2%、54.8%和40.3%；而单药组的中位OS为9.9个月（95%CI,8.3-11.5），6、12和24个月的OS率分别为79.5%、39.2%和15.1%(P=0.023)。

　　根据不同变量进行亚组分析，比较两组间的死亡风险。在所有亚组中，瑞戈非尼+信迪利单抗组患者的死亡风险均低于瑞戈非尼组患者。相比于中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）>3.6患者，瑞戈非尼+信迪利单抗降低了死亡风险，仅在NLR≤3.6患者中获益（P=0.002）。此外，瑞戈非尼+信迪利单抗在ECOG评分为0(0.421)或Child-PughA级(0.456)的患者中降低死亡率的程度似乎高于那些ECOG评分为1(0.838)或Child-PughB级(0.884)的患者。

　　总的来说，本研究结果表明，在二线治疗中，与瑞戈非尼单药治疗相比，在先前索拉非尼或仑伐替尼治疗失败的晚期HCC患者中，瑞戈非尼联合信迪利单抗具有显着的生存获益，中位OS从9.9个月增加到13.4个月。在多因素分析中，联合使用抗PD-1抗体信迪利单抗和瑞戈非尼是更好的OS和PFS的独立预测因子，与单独接受瑞戈非尼治疗的患者相比，接受联合治疗的患者有更高的ORR和DCR以及更长的PFS。当然，本研究为回顾性研究，两组间的比较可能存在选择偏倚，并且由于样本量小，两组之间未进行匹配对分析。因此仍需要进一步研究进行验证。

　　除了联合信迪利单抗，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗二线治疗索拉非尼耐药患者也显示了优异的疗效，1例患者在停止治疗后进行手术切除，病理观察到完全坏死。10例(33.3%)患者出现3级不良反应，无4级或5级不良反应被报道。这也证实了瑞戈非尼联合PD-1二线治疗晚期肝癌的安全性和优效性。未来也期待能有更多的联合方案能使更多患者获益！

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