一文了解肺癌治疗最新进展（免疫篇）

　　当地时间3月30日~4月2日，2022年欧洲肺癌大会（ELCC）即将在线上拉开帷幕。目前官网已经公布摘要，多项中国学者牵头开展的研究将公布更新结果。找药宝典特梳理了相关重磅研究，以飨读者，本文为免疫篇。

　　4MO-在III期ORIENT-11研究中，信迪利单抗+培美曲塞(SPP)、铂，一线治疗局部晚期或转移性非鳞状NSCLC的最终总生存期(OS)数据

　　背景：在ORIENT-11中，与安慰剂+培美曲塞铂相比，1线SPP显著改善非鳞状NSCLC患者(pts)的无进展生存期(PFS)。该研究在中期分析达到了PFS的主要终点。

　　方法：未对表皮生长因子受体(EGFR)或间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变的未接受过治疗的局部AMnsqNSCLC患者随机分配到SPP(n=266)或PPP(n=131)。根据PD-L1表达、铂类化疗和性别对患者进行分层。SPP或PPP的治疗持续到疾病进展(PD)、不可接受的毒性或最长24个月。PPP组的患者在PD后可以跨界接受信迪利单抗单药治疗。主要终点是盲法独立放射学审查委员会的PFS(RECISTv1.1)。关键次要终点是OS。

　　结果：在数据截止时，中位研究随访时间为30.8个月。在入组的397例患者中，观察到243例OS事件（SPP：151；PPP：92），SPP组的mOS为24.2个月，PPP组为16.8个月（风险比[HR]为0.65[95%CI:0.50,0.85]）；2年OS率为50%(SPP)和32%(PPP)。所有预先指定的亚组的OS获益与ITT人群中观察到的情况基本一致。

　　结论：在ORIENT-11的最终OS分析中，与PPP作为一线疗法相比，SPP在没有EGFR或ALK基因组突变的AMnsqNSCLC中OS有所改善。

　　3MO-一线卡瑞利珠单抗+卡铂和紫杉醇治疗晚期鳞状非小细胞肺癌：III期CameL-sq试验总生存期结果

　　背景：3期CameL-sq试验在先前证明，作为晚期鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗，卡瑞利珠单抗+化疗与安慰剂和化疗相比，无进展生存期（PFS）有明显改善。

　　方法：既往未接受过全身治疗的晚期鳞状NSCLC患者按1:1随机分配接受4-6个周期的卡铂(AUC5)加紫杉醇(175mg/m2)联合卡瑞利珠单抗（camrelizumab）(200mg)或安慰剂，每3周一次，然后进行维持治疗卡瑞利珠单抗或安慰剂治疗。

　　结果：直至数据截止日期，卡瑞利珠单抗+化疗组（n=193）的中位随访时间为23.7个月，安慰剂+化疗组（n=196）为15.2个月；Camrelizumab+化疗改善了OS达27.4个月[95%CI22.1-未达到(NR)]；24个月时的生存率为53.9%(95%CI46.5-60.8)vs35.0%(95%CI28.3-41.7)，进一步的分析显示，在亚组中，camrelizumab+chemo与安慰剂+chemo总体上一致的OS改善；中位OS为19.8个月(95%CI14.0-26.3)对比14.4个月(95%CI11.7-16.8)；在PD-L1TPS<1%(HR0.73,95%CI0.52-1.03)患者中，没有观察到新的安全信号。

　　结论：且在长期随访后，在化疗中添加卡瑞利珠单抗显示出OS益处，进一步支持该方案作为晚期鳞状NSCLC的新一线治疗选择。

　　5MO-在转移性(m)NSCLC中一线使用durvalumab(D)使用或不使用tremelimumab(T)以及化疗(CT)的患者报告结果(PROs)：来自POSEIDON的结果

　　背景：在3期POSEIDON研究中，一线D+CT与单独CT相比显著改善了mNSCLC患者的PFS，OS改善的积极趋势未达到统计学意义。一线T+D+CT显示PFS和OS与CT相比具有统计学意义和临床意义的改善。

　　方法：患有EGFR/ALK野生型mNSCLC的患者(n=1013)随机(1:1:1)接受一线T75mg+D1500mg+铂类CTq3w≤4个周期，然后是Dq4w直到进展，CT后增加一剂T（第16周）；D+CTq3w≤4个周期，随后Dq4w直到进展；或CTq3w≤6个周期。

　　结果：截至2021年3月12日，338、338和337名患者分别被随机分配至T+D+CT、D+CT和CT。基线全球健康状况/QoL、功能和症状评分在治疗组之间通常相似。HR表明TTD较长，T+D+CT和D+CT与CT在几乎所有PRO中，包括预先指定的症状/感兴趣领域。与单独的CT相比，T+D+CT和D+CT的PRO有显著改善。

　　结论：在mNSCLC患者中，在CT中添加D(+/-T)提高了疗效，同时延缓了健康相关QoL的恶化。与CT组患者相比，T+D+CT组和D+CT组患者的TTD时间更长，整体健康状况/QoL、功能和症状改善率更高。

　　6MO-Pembrolizumab+ipilimumab或安慰剂治疗既往未经治疗或PD-L1评分≥50%的转移性NSCLC：KEYNOTE-5983年随访结果

　　背景：在第3期KEYNOTE-598研究方案中期分析中，在pembrolizumab(K药)中添加ipilimumab(I药)并未改善OS(HR,1.08)或PFS(HR,1.06)。

　　方法：符合条件的患者按1:1随机分配至I药1mg/kg或K药Q6W，最多18剂（按ECOGPS[0vs1]、地区[东亚vs非东亚]和组织学[鳞状细胞vs非鳞状细胞]分层）。所有患者均接受K药200mgQ3W治疗长达35个周期。

　　根据BICR的RECISTv1.1，双重主要终点是OS和PFS。

　　结果：数据截止2021年10月1日，中位时间为33.6个月。在对所有患者停用治疗后，各组之间的中位OS和PFS保持相似。在K+I与K+化疗组中，3-5级治疗相关AE分别发生在99/282(35.1%)和57/281(20.3%)患者中。在完成35个周期的K药治疗的52名患者和71名初始接受K+I与K+化疗治疗的患者中，ORR分别为88.5%和87.3%。

　　结论：随着持续随访，结果并未显示I+化疗有显著生存获益；两组之间的2年OS率相似，并且单独使用K药的安全性更佳。K+化疗组中更多的患者完成了35个周期。K药单药疗法仍然是PD-L1TPS≥50%的转移性NSCLC的标准护理疗法。

　　108MO-在III期不可切除的NSCLC(PACIFIC-6)中序贯放化疗(sCRT)后使用度伐利尤单抗的安全性和有效性结果

　　背景：在PH3、安慰剂对照的PACIFIC试验中，同时CRT(cCRT)后度伐利尤单抗显著提高了III期不可切除NSCLC患者的生存率，且安全性可控。由于许多患者不适合cCRT，ph2PACIFIC-6试验(NCT03693300)旨在评估sCRT后使用度伐利尤单抗的安全性。我们报告了PACIFIC-6的主要安全性分析和次要疗效分析。

　　方法：将含有ECOGPS≤2且铂基sCRT后无进展的患者纳入接受度伐利尤单抗1500mg静脉注射q4w≤24个月或直到进展、不可接受的毒性或同意撤回。主要终点是度伐利尤单抗的安全性/耐受性，定义为在治疗(Tx)开始后6个月内发生的3/4级可能相关AE(PRAE)的发生率。PFS和ORR（研究者评估；RECISTv1.1）和OS是次要终点。通过Kaplan-Meier方法分析PFS和OS。

　　结果：截至2021年7月15日，共有117名受试者入组；114(97.4%)例PS0/1和3(2.6%)例PS2。中位年龄为68.0岁（65.8%≥65岁），62.4%为男性，37.6%/50.4%/11.1%为IIIA期/B/C非小细胞肺癌。98.3%有过去/现在的医疗状况，主要是血管(59.0%)、呼吸(53.8%)和代谢(51.3%)疾病。中位Tx持续时间为32.0周（37.6%在数据截止时正在进行Tx）。总之，94.9%的患者有任何AE，76.9%的患者有PRAE。18.8%有3/4级AE，4.3%有3/4级PRAE（1.7%有3/4级PRAE肺炎）；所有3/4级PRAE的患者均在6个月内发生这些事件（4.3%；95%CI，1.4-9.7）。21.4%和16.2%的AE和PRAE分别导致Tx中断；肺炎是导致停药的最常见PRAE（10.3%）。2pts(1.7%)有致命的AE；1是PRAE（肺炎）。功效结果列于表中。

　　结论：sCRT后的度伐利尤单抗与PACIFIC试验中cCRT后的度伐利尤单抗具有相似的安全性，并且在体弱和老年人群中显示出令人鼓舞的初步疗效。

　　141O-Durvalumab(D)±tremelimumab(T)+铂-依托泊苷(EP)用于1L广泛期(ES)SCLC：CASPIAN研究中长期幸存者的特征

　　背景：在CASPIAN3期试验中，与EP相比，1LD+EP显着改善了OS，并且在中位随访>3年后，OS获益持续（HR0.71；95%CI0.60-0.86；标称p=0.0003）。在这里，我们评估了在CASPIAN中长期生存的患者的临床和分子特征。

　　方法：805名ES-SCLC患者按1:1:1随机分配至D+EP、D+T+EP或EP。在事后分析中，对长期幸存者（LTS；n=94）的临床特征进行了评估，定义为在2021年3月22日数据截止时仍存活的患者（DCO；中位随访时间39.4个月）。根据OS标志（18个月和36个月）在生物标志物可评估人群（BEP）中评估PD-L1表达和组织肿瘤突变负荷（tTMB）。

　　结果：D+EP、D+T+EP和EP组分别有44(16%)、37(14%)和13(5%)个LTS。LTS在基线时某些有利预后因素的发生率略高；LTS与ITT相比，脑/肝转移的发生率较低，尽管它们仍然发生在一些LTS中（表）。与ITT相比，接受≥4周期EP的LTS更多，IO+EP组的总体治疗暴露中位数更高。46(27D+EP;19D+T+EP)LTS在这个DCO正在进行D治疗。在IO+EP组中，LTS与ITT的ORR和24个月PFS率更高。LTS和ITT的严重AE(SAE)发生率相似（表）。仅在D+T+EP组中，PD-L1在≥1%的肿瘤细胞(TC)或免疫细胞(IC)上的表达率（但tTMB>10mut/Mb）在OS≥18的患者中富集movsOS<18mo（表）；OS≥36mo时保持富集（将提供数据）。

　　结论：D+EP组的LTS数量是EP组的3倍以上。LTS比ITT更可能具有有利的预后特征，尽管一些LTS在基线时有脑/肝代谢。值得注意的是，与ITT相比，大多数LTS完成了EP诱导，并且在IO+EP组中，总体治疗暴露显着增加，以及实现了更高的ORR和更长的PFS。没有基于SAE的累积毒性的证据。

　　80O-Atezolizumab(atezo)在PD-L1高表达的II-IIIA期NSCLC中的最佳支持治疗(BSC)：来自关键III期IMpower010研究的子分析

　　背景：IMpower010在切除的NSCLC中辅助化疗后使用atezo显示出显着的DFS益处（FelipLancet2021）。在中期DFS分析中，II-IIIA期PD-L1TC≥1%人群（分层HR，0.66；95%CI：0.50，0.88）跨越了显著性边界：在PD-L1TC≥50%亚组（未分层HR，0.43；95%CI：0.27，0.68）中。在这里，我们对PD-L1TC≥50%II-IIIA期NSCLC患者进行了进一步分析。

　　方法：IMpower010(NCT02486718)研究设计和主要DFS分析细节已被报道（FelipLancet2021）。PD-L1TC≥50%（VENTANASP263检测）II-IIIA期（UICC/AJCCv7）患者的DFS是预先指定的次要终点；报告的其他亚组数据是探索性的。

　　结果：具有PD-L1TC≥50%II-IIIA期NSCLC（男性，77%对68%；III期，46%对50%；非鳞状细胞，59%对61%）。中位随访时间为34.2个月（截止日期为2021年1月21日）。请参阅DFS子组数据表。PD-L1TC≥50%II-IIIA期患者的安全性与整个研究人群的安全性和atezo的已知安全性特征一致。该人群的初始疾病复发仅在15/25atezo臂患者（60%）与17/50BSC臂患者（34%）中为局部区域，仅在6/25（24%）与21/50中为远处复发（42%）；在1/25(4%)和7/50(14%)中观察到最初的仅CNS复发。19例复发的atezo组患者（76%）对30例BSC组患者（60%）进行了后续全身治疗（主要是化疗，60%对32%；免疫治疗，16%对38%）。

　　结论：在中期DFS分析中，具有PD-L1TC≥50%II-IIIA期NSCLC的IMpower010患者使用atezo对比BSC获得了DFS益处。大多数亚组的数据是一致的，尽管在该事后分析中患者数量有限。从数值上看，BSC出现更远距离和CNS复发。atezo的耐受性特征与总体人群一致，显示出积极的收益-风险特征。

　　21P-Sintilimab联合安罗替尼治疗具有罕见EGFR突变的非小细胞肺癌患者：II期、单臂、前瞻性研究

　　背景:与经典的表皮生长因子受体(EGFR)突变相比，罕见EGFR突变在非小细胞肺癌(NSCLC)患者往往预后较差。本研究旨在探讨PD-1/PD-L1阻断和抗血管生成治疗在具有罕见EGFR突变的NSCLC患者中的疗效和安全性。

　　方法：纳入了21名在先前治疗后携带罕见EGFR突变的NSCLC患者，包括基于铂的方案和靶向治疗（不考虑EGFREx20ins）。患者接受了sintilimab（抗PD-1）联合安罗替尼（多靶点抗血管生成）。主要终点是客观反应率（ORR）。

　　结果：在数据截止时间（2022年1月11日），中位随访时间为15.2个月。在入组患者中，12例具有EGFREx20ins，其余9例具有EGFR其他突变，例如L861Q、G719A和G709T。携带罕见EGFR突变的患者中位无进展生存期为6.7个月（95%CI，2.4,11.0），6个月PFS率为52.4%。此外，在可评估疗效的19例患者中，客观缓解率(ORR)为36.8%(7/19)，疾病控制率(DCR)为84.2%(16/19)。值得注意的是，携带EGFREx20ins的患者在其他突变模式下表现出相似的ORR/DCR和PFS（ORR：36.4%[4/11]vs.37.5%[3/8]，p=1.00；DCR：90.9%[10/11]与75.0%[6/8]，p=0.348，PFS：4.3与7.1个月，p=0.327）。最常见的3级或以上治疗相关不良事件为高血压(4.8%,1/21)、免疫相关性肺炎(4.8%,1/21)和手足综合征(9.5%,2/21)。因此，sintilimab和anlotinib的使用并未导致安全问题的增加。

　　结论：信迪利单抗和安罗替尼的组合在具有罕见EGFR突变的NSCLC患者中显示出持久的疗效和良好的耐受性。需要进一步调查以确认这种新的无化疗策略。

　　12P-atezolizumab联合贝伐单抗、卡铂或顺铂和培美曲塞治疗EGFRTKI失败后的EGFR突变转移性NSCLC患者的II期研究

　　背景：对EGFRTKI的获得性耐药仍然是EGFR突变肺癌患者的重要障碍，特别是对于那些没有获得性EGFRT790M的患者。目前的研究探讨了在EGFRTKI失败后EGFR突变的NSCLC患者中atezolizumab、贝伐单抗和培美曲塞铂联合治疗的安全性和有效性。

　　方法：招募了EGFRTKI失败后EGFR激活突变的NSCLC患者但没有T790M突变的患者。治疗方法是每3周将阿特利珠单抗、贝伐单抗(7.5mg/kg)和培美曲塞铂联合使用一次，直至疾病进展。终点是ORR、PFS和OS。为了进行比较，我们检索了一个历史对照组，该对照组招募了2009年至2020年单次使用EGFRTKI失败后接受培美曲塞-铂加贝伐单抗治疗的EGFR突变患者。这项研究正在进行中，招募患者仍在进行中。

　　结果:招募了20名患者，中位年龄为62岁。七名患者在入组前服用了奥希替尼。35.0%中PD-L1表达≥1%。中位随访时间为15.6个月。由于在第1周期治疗后诊断出特发性血小板减少性紫癜，一名患者被排除在反应分析之外。ORR为42.1%，DCR为100%。中位PFS为10.2个月，OS尚未成熟。PD-L1≥1%的患者的ORR高于PD-L1<1%的患者（85.7%对16.7%；p=0.003）。与历史对照组(Bev/Pem/Platin)(n=53)相比，实验性治疗(Atezo/Bev/Pem/Platin)在DCR(100.0%vs.64.2%;p=0.002)和PFS方面显示出显着的益处（10.2对5.9个月；p=0.007）。ORR（42.1%vs.30.2%；p=0.401）和OS（未成熟vs.19.3个月；p=0.134）。40.0%(8/20)患者发生≥3级不良事件，尤其是2例静脉血栓栓塞、1例脑积水和1例肾脓肿。

　　结论:atezolizumab、贝伐单抗和培美曲塞-铂的联合治疗在TKI失败后的EGFR突变NSCLC中提供了良好的疗效。培美曲塞-铂加贝伐单抗的DCR和PFS可以通过添加atezolizumab得到改善。

　　13P-在一线(1L)奥希替尼治疗后疾病进展的晚期EGFR突变阳性(EGFRm)NSCLC患者(pts)中使用Durvalumab+化疗：一项ORCHARD研究中期分析

　　背景：奥希替尼是第三代、不可逆、具有CNS活性的EGFR-TKI，是晚期EGFRmNSCLC患者的首选1L治疗。使用1L奥希替尼的患者可能会产生治疗耐药性并经历疾病进展。正在进行的II期、开放标签、生物标志物导向平台研究ORCHARD(NCT03944772)旨在表征耐药机制并评估在1L奥希替尼治疗中进展的患者的新治疗组合。该中期分析报告了durvalumab+化疗在未检测到生物标志物耐药机制或无法获得生物标志物导向研究治疗的患者中的结果。

　　方法：患有EGFRmNSCLC的成人（WHOPS0-1）在TKI后活检中没有通过下一代测序进行预先指定的改变，接受durvalumab（1500mg；静脉内，IV）+卡铂（曲线下的目标区域5;IV)+培美曲塞(500mg/m2体表面积;IV)在21天周期的第1天进行4-6个周期，然后在28天周期的第1天进行durvalumab+培美曲塞维持治疗，此后。主要终点是客观反应率（ORR）；次要终点包括无进展生存期（PFS）和安全性。数据截止日期（DCO）：2021年6月25日。

　　结果：招募了25名患者（中位年龄61岁；女性，n=19[76%]；CNS转移，n=6[24%]）。所有患者接受了≥75%的所有研究药物的相对剂量强度；22pts(88%)停止了DCO的所有治疗。ORR为12%（n=3/25；置信区间，CI：4,25；确认部分缓解）。17/25例患者报告疾病稳定（68%；包括6例未证实的部分缓解[24%]），4/25例患者（16%）报告疾病进展。一(4%)pt是不可评估的。中位PFS为4.8个月（95%CI：2.6,7.6）。由于满足停止标准（≤10%的机会ORR≥45%），招募被暂停。两名患者（8%）发生了与治疗相关的严重不良事件；没有间质性肺病事件。

　　结论：在这个人群中，durvalumab+化疗治疗耐受性良好，没有新的安全信号，然而，这种组合的招募已结束。

　　14P-固定剂量纳武单抗(NIVO)作为亚洲晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者(pts)的二线(2L)治疗(tx)：CheckMate870长期结果

　　NIVO在中国被批准为2L治疗，通过基于体重的60分钟(min)输注治疗晚期NSCLC。我们进一步研究了通过30分钟输注更方便的剂量给药在晚期NSCLC患者中的安全性和有效性，包括由于乙型肝炎病毒(HBV)感染的患者。

　　方法:亚洲（主要是中国人）患有既往接受过治疗的晚期NSCLC患者每2周（Q2W）接受240mgNIVO240mg，每2周（Q2W）持续长达2年（y）。通过HBV感染状态（主要终点）分析高级别（G3-5）选择tx相关不良事件（sTRAE）。次要和探索性终点包括pt亚组中的疗效和患者报告结果(PROs)。

　　结果:总共治疗了400名患者：383名非HBV感染；34EGFR阳性（+）；168和174的PD-L1分别≥1%和<1%。中位(med)年龄为61岁。大多数患者为男性（78.5%）、非鳞状组织学（65.8%）和IV期（77.3%）疾病。最短随访时间(f/u)为35.4个月(mo)，medtx持续时间为3.24个月。在37.6个月的medf/u时，无论HBV状态如何，G3-4sTRAE的发生率都很低。没有报告G5sTRAE。非HBV和HBV感染者的Med总生存期分别为14.2(12.3–18.1)和22.3(10.0–NA)月，EGFR+和阴性的19.3(11.2–31.7)和13.7(11.5–18.1)月，以及19.3(12.9)月–23.5)和13.3(10.9–17.7)个月用于PD-L1≥1%和<1%亚组。在这些亚组中，PROs中未观察到与基线相比的显著变化。

　　结论:无论HBV、EGFR和PD-L1状态如何，NIVO240mg30分钟输注Q2W在接受过治疗的晚期NSCLC的亚洲患者中均具有良好的耐受性。结果与CheckMate078研究一致。鉴于亚组样本量较小，应谨慎解释数据。

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