非小细胞肺癌免疫治疗时代的铂类再挑战策略

　　免疫疗法已成为晚期非小细胞肺癌的标准治疗方案的核心。尽管有些患者得到持久的缓解，但多数患者在疾病进展后仍需要使用传统化疗方案（含铂或不含铂）。因免疫治疗有效得到较长的无化疗时间，有些对含铂化疗敏感的患者有再挑战的机会。非小细胞肺癌免疫治疗时代的铂类再挑战策略需得到更好的理解。

　　广泛期小细胞肺癌一线含铂化疗，如果末次化疗至疾病再次出现进展的时间（简称为无铂时间，PFI）超过3个月，定义为铂类敏感类型。而晚期卵巢癌一线含铂化疗，如果末次化疗至疾病再次出现进展的时间超过6个月，定义为铂类敏感类型。对于铂类敏感类型的小细胞肺癌和卵巢癌，铂类再挑战将会有获益。而对非小细胞肺癌的铂类敏感类型仍无明确定义，相关数据很有限。二个小样本回顾性研究（n=11和22）显示，无铂时间超过6个月的患者再挑战含铂化疗相对其它二线化疗方案有无进展生存期和总生存期获益。NVALT7研究，240例完成一线含铂化疗后无进展生存期超过3个月的患者，随机分成二组，培美曲塞单药和培美曲塞联合卡铂。培美曲塞联合卡铂组的中位无进展生存期显著长于培美曲塞单药组（4.8月vs2.8月，p=0.005），但中位总生存期无显著性差异。亚组分析显示，无铂时间超过6个月的患者再挑战含铂化疗有总生存期获益（(p=0.001）。

　　一项韩国的回顾性研究，免疫治疗后，含铂化疗比不含铂化疗的有效率显著更高（66.7%vs.39.5%,p=0.03）。

　　美国佩雷尔曼医学院的MelinaE等（本文作者）进行了一项回顾性研究，收集了2011年1月1日至2019年1月5日间在约280个临床中心治疗的晚期非小细胞肺癌患者电子病历数据。

　　※研究对象

　　751例晚期非小细胞肺癌患者分成二组，一线含铂化疗→二线免疫治疗→三线化疗（含铂或不含铂）组604例，一线含铂化疗+二线免疫→三线化疗（含铂或不含铂）组147例，见图1和图2，基线特征见表1。

　　※研究结果

　　在无铂时间没有分层的情况下，二组患者后续含铂化疗和不含铂化疗的临床疗效没有显著性差异，中位随访时间分别为16.8月和5.7月。中位无进展生存期（mPFS）：含铂化疗→免疫治疗→化疗组，含铂vs不含铂为4.9月vs.5.5月，p=0.5；含铂化疗+免疫→化疗组，含铂vs不含铂为5.8月vs5.2月，p=0.7。中位总生存期（mOS）：含铂化疗→免疫治疗→化疗组，含铂vs不含铂为7.6月vs7.2月，p=0.5；含铂化疗+免疫→化疗组，含铂vs不含铂为7.9月vs7.2月，p=0.9。

　　使用Joinpoint软件选取晚期非小细胞肺癌患者可能会从铂类再挑战中获益的无铂时间阈值，含铂化疗→免疫治疗→化疗组为5个月，含铂化疗+免疫→化疗组为6个月。

　　然而未能发现无铂时间较长者在后续铂类再挑战中相对不含铂化疗有临床获益，二组均是如此，见图3。

　　另外，对于含铂化疗→免疫治疗→化疗组患者，不论后续化疗方案是否含铂，无铂时间较长者有更多的临床获益。而对于含铂化疗+免疫→化疗组患者，未能发现无铂时间长短与后续化疗临床疗效有直接相关，可能与样本量太小和随访时间较短有关。

　　※讨论

　　本回顾性研究中，选取无铂时间5-6个月为阈值，未能发现无铂时间较长者在后续铂类再挑战中相对不含铂化疗有临床获益，二组均是如此。需要做进一步的研究，探索内在机制。

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