临床应用见真章：“A+T”+放疗助力晚期肝癌病灶缓解

　　最近，基于IMbrave150III期随机临床试验，阿替唑珠单抗联合贝伐珠单抗联合方案被批准作为晚期HCC的一线治疗。在这项研究中，阿替唑珠单抗/贝伐珠单抗联合治疗比索拉非尼的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。然而，客观缓解率仅为27.3%，这表明继续仍需要探索新的治疗策略。近段时间，关于局部治疗与系统治疗联合的方案层出不穷，疗效也在多项研究中得到证实，这也给晚期肝癌患者一线治疗拓展了新的思路。

　　患者入院经过和整体情况

　　患者男性，43岁，因发烧就医。有乙肝史、酗酒史(1瓶烧酒，每周2次)、吸烟史(30包/年)。腹部盆腔计算机断层扫描(CT)显示肝脏浸润性肿块，最初诊断为脓肿，因此他接受了经验性抗生素治疗。但病情没有任何改善，遂肝脏活检提示肝细胞癌。

　　因为肿瘤同时伴有门静脉癌栓(PVTT)，属于晚期，遂开始使用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的联合治疗方案。诊断为HCC时，乙肝病毒DNA载量为236000IU/mL；因此，患者开始用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗乙型肝炎相关肝硬化，同时进行免疫治疗。一个周期结束后，患者转院。

　　转院后，实验室基线筛查结果为：白细胞5160/L；血红蛋白13.3g/dL；血小板计数417000/L；总胆红素0.6mg/dL；白蛋白4.1g/dL；凝血酶原时间/国际标准化比值1.14；天冬氨酸转氨酶50IU/L；丙氨酸转氨酶50IU/L。肝功能保留(Child-PughclassA5)。乙肝表面抗原检测呈阳性，病毒DNA载量为30,300IU/mL。

　　在阿替利珠单抗+贝伐单抗治疗前，血清中甲胎蛋白(AFP)和异常凝血酶原(PIVKA-II)水平分别为654.0ng/mL和1470mAU/mL。入院时，第一个周期免疫治疗后，血清AFP和PIVKA-II水平分别为588.0ng/mL和7497mAU/mL。

　　影像学检查：在第一个免疫治疗周期前，最初进行的增强磁共振成像研究显示左叶浸润性HCC(~14cm)，并有若干肝内转移至右叶。左门静脉肿瘤血栓形成也很明显，在肝总动脉有一个明显的淋巴结（不排除转移）。无其他肝外转移。

　　诊断：

　　根据病理和影像学分期(T4N1M0期和BCLCC期)，该患者被诊断为晚期HCC。在外院开始使用阿替利珠单抗(1200mg)和贝伐珠单抗(15mg/kg)治疗，仅完成一个周期就转院。

　　抗肿瘤治疗经过

　　计划使用Y90TARE来实现对浸润性原发肿瘤(左叶内)的局部控制。TARE术后5天给予阿替利珠单抗+贝伐珠单抗一个周期。术后2周，肝功能稳定，未遇到其他不良事件。考虑到局部区域和全身治疗之间的协同作用潜力，选择继续阿替利珠单抗+贝伐珠单抗方案治疗。

　　在第三个免疫治疗周期后，正式评估治疗反应。肝脏CT发现侵袭性左叶肿瘤的大小明显缩小，其最大直径从14厘米缩小到9厘米。根据改良的实体肿瘤反应评价标准(mRECIST)评估为部分反应（PR）。

　　肿瘤标志物也反映了积极的治疗效果；血清AFP和血清PIVKA-II水平分别从588.0下降到326.4ng/mL，从7497下降到886mAU/mL。患者耐受免疫治疗良好，无不良反应发生，肝功能无改变。

　　但免疫治疗第6周期后，肝总动脉处明显淋巴结肿大，由1.9cm增加到3.3cm；怀疑有新的肝内病变，mRECIST提示病情进展。尽管原发性肿块进一步缩小（至6.8cm），肿瘤标志物仍显著升高（AFP，1335.2ng/mL；PIVKA-II，12573mAU/mL）。目前正在等待参与二线全身治疗的临床试验。

　　本例患者为晚期HCC伴PVTT，最初对同时进行的局部区域(TARE)和全身（阿替利珠单抗/贝伐珠单抗）治疗反应良好。虽然他的疾病最终进展，但浸润性HCC在很长一段时间内显著消退。除淋巴结外，其他病变均保持相对稳定。

　　在理论基础上，使用阿替利珠单抗/贝伐珠单抗双药是TARE更好的补充。阿替利珠单抗是一种靶向程序性死亡配体-1(PD-L1)的免疫检查点抑制剂，TARE有助于提高肿瘤抗原释放和促进炎症性肿瘤微环境(TME)，促进阿替利珠单抗的反应。PD-L1和其他肿瘤相关抗原的表达水平实际上是通过辐射增强的。贝伐单抗是一种血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂，具有协同作用的潜力。VEGF抑制有助于促进肿瘤血管的正常化(由CD4+细胞介导)，从而帮助TME内的免疫细胞招募，增强PD-L1抑制剂的疗效。VEGF抑制也会减少免疫抑制细胞(即调节性T细胞或骨髓源性抑制细胞)的聚集，从而限制PD-L1阻断的效果。

　　综上所述，理论与上述患者的经验提示，TARE联合阿替利珠单抗/贝伐珠单抗双药治疗晚期HCC合并PVTT是一种有效且安全的治疗方案。有必要进行更多的研究来验证这一前提。

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