首款LAG3抑制剂上市扩疆免疫治疗 从黑色素瘤出发，疗效翻倍为双免联合正名！

　　近日，一款双免疫疗法获FDA加速批准上市，其Relatlimab+Nivolumab（O药）固定剂量组合Opdualag，用于治疗转移性黑色素瘤。

　　据了解Relatlimab是一款可以靶向淋巴细胞活化基因3（LAG3，CD223）的单抗药物，同时，作为首款获得FDA批准的LAG3单抗组合疗法，LAG3或将成为继PD-1和CTLA-4之后第三个应用于临床的热门流量免疫检查点！

　　早在2021年9月20日，FDA就授予百时美施贵宝公司的LAG-3抗体relatlimab和抗PD-1抗体Opdivo（nivolumab，o药）构成的固定剂量组合的生物制品许可申请（BLA）优先审评资格，用于治疗患有不可切除/转移性黑色素瘤的成人和儿童患者。

　　该项审批结果是根据一项在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）上公布的2/3期一项名为RELATIVITY-047Ⅲ期的全球双盲随机试验，旨在评估Relatlimab联合Nivolumab作为一种新型固定剂量的联合药物，对比Nivolumab单药治疗之前未经治疗的转移性或不可切除的黑色素瘤患者的疗效。

　　试验患者按1∶1比例随机进行分配，分别接受Relatlimab160mg和Nivolumab480mg固定剂量组合或单药Nivolumab480mg治疗，两组患者均为每4周静脉滴注一次药物。根据LAG-3表达（≥1%或＜1%）、PD-L1表达（≥1%或＜1%）、BRAFV600突变状态和转移分期（M0或M1乳酸脱氢酶[LDH]水平正常vs.M1乳酸脱氢酶水平升高）进行分层，直到患者出现疾病进展，不可接受的不良反应，或撤回同意。

　　试验主要终点为盲法独立中心评价的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。

　　结果表明，Relatlimab联合Nivolumab的中位无进展生存期（PFS）vs而Nivolumab组PFS10.1个月（95%CI：6.4～15.7）vs4.6个月（95%CI：3.4～5.6，P=0.006）；不仅如此Relatlimab联合Nivolumab治疗患者12个月PFSvs单药使用Nivolumab12个月：47.7%（95%CI：41.8～53.2）vs36.0%（95%CI：30.5～41.6）。

　　数据结果表明，与PD-1单药治疗相比，使用LAG-3+PD-1双免联合疗法的中位PFS显著延长，这表明对于既往未经治疗的转移性或不可切除的黑色素瘤患者，双免联合更加有效。

　　LAG-3：肿瘤的另一个“免疫刹车”

　　LAG3（lymphocyteactivationgene3）是一种免疫检查点受体蛋白，主要表达在活化的T细胞、NK细胞、B细胞和浆细胞树突细胞。LAG3主要通过与配体MHCII分子的结合，下调T细胞的活性。同时，LAG3也可增强调节性T细胞（Treg）的抑制活性。利用治疗性抗体抑制LAG3，可解除对T细胞的抑制，增强机体免疫应答。于是，LAG-3调节剂被研发，而immutep在研的IMP321是可溶性LAG-3融合蛋白，属于LAG-3调节剂的一种。

　　在多种癌症类型中，如黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌等，肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)表达LAG-3，这与癌细胞侵略性的临床特征相关联。而阻断LAG-3则可以逆转以上的抑制作用，恢复CD8+T细胞增殖和活性，并减少调节性T细胞数量；而且还提高了T细胞免疫应答的敏感度。同时再阻断PD-1，免疫反应会协同性增强，抑制肿瘤。

　　LAG-3疗法联手PD-1不仅应用于黑色素瘤，一线治疗肺癌疗效翻倍！

　　有研究表明，一款可溶性LAG-3融合蛋白eftilagimodalpha（efti，又名IMP321）与PD1单抗联用，在2期试验中取得积极的研究结果。可以一线治疗晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者，其ORR（客观缓解率）达到47%。二线治疗头颈鳞癌患者，ORR达到33%。且无论患者的PDL1表达如何，该方案都可见效。

　　CTLA-4抢先上市，PD-1/PD-L1抑制剂“遍地开花”

　　2011年CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（Ipilimumab）的上市，打响了肿瘤免疫治疗的第一枪，成为首个上市的免疫的药物，尽管CTLA-4抑制剂研究起步稍早，但后面PD-1/PD-L1反超，与明星靶点PD-1/PD-L1药物上市“百花齐放”不同，作为最重要的免疫检查点之一的CTLA-4，但目前却仍然只伊匹木单抗获批上市。目前伊匹木单抗联合PD1单抗纳武利尤单抗（O+Y）斩获多个适应症，也被称之为免疫双子星！

　　国内CTLA-4蓄势待发，单抗双抗全面开花

　　全球20余种CTLA-4单抗在临床开发中，国内方面，信达生物的IBI-310是进展最快的CTLA-4单抗，已经推进到临床Ⅲ期，其与PD-1抑制剂信迪利单抗联用，用于治疗一线晚期肝细胞癌的Ⅲ期临床研究已于今年2月完成了首例患者的入组和给药。8月，用于治疗鼻咽癌的二期临床试验也开启了患者招募。此外，IBI-310目前还有一项实体瘤临床试验、一项晚期宫颈癌临床试验和一项肢端型黑色素瘤术后辅助免疫治疗的临床试验正在招募和进行中，都处于临床二期及以前的阶段。

　　发展迅猛，二代PD-1应需诞生

　　免疫治疗的疗效有很多影响因素，这使PD-1的单药的治疗效果极其不稳定，适用人群少或需要加成其他药物增效是其不得不要面对的问题。若联合其他药物提效的方式，给患者带来高效的同时是对等的毒副反应的递增和经济负担的增加，而这种方式同时也会导致后线可用方案的提前应用和无药可用！

　　基于此，加成优化的药物——“二代PD-1”应需研发诞生。所谓“二代PD-1”，它弥补了一代PD1的弱点，除了主体PD1/PDL1靶点外，还增加了另外一个靶点药物提升疗效，形成一药双靶的升级免疫单抗！自2020年兴起，至今“二代PD-1”已初具规模，在目前以Fast-Follow（快速跟进）为主的中国创新药研发背景下，这一赛道上自然吸引了国内众多药企涌入，各家纷纷布局！

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