T细胞淋巴瘤热门靶点云集 治疗格局能否被重塑？

T细胞淋巴瘤（TCL）是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤，分为皮肤（CTCL）和外周（PTCL）亚型。目前针对TCL的在研药物开发管线，主要集中在复发/难治PTCL人群，靶点包括HDAC、PI3K、CD30等。

01 靶向CD30

Seagen制药开发了靶向CD30的ADC药物，Adcetris（brentuximab vedotin）的成功获批改变了CTCL和PTCL的治疗格局，也奠定了Seagen在TCL领域的市场领导者基础。该药由靶向CD30的单抗cAC10和微管蛋白抑制剂（MMAE）偶联而成，其中CD30是经典霍奇金淋巴瘤（cHL）和系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）的明确标志物。作为全球第一款获批上市的第二代ADC药物，从2011年上市至今已围绕治疗cHL和sALCL获批6个适应症。目前就ADC药物的市场规模而言，仅次于靶向HER2的ADC药物Kadcyla。

此前基于名为ALCANZA的III期试验，Adcetris单药相对于标准治疗而言，ORR为 56.3%，而对照组为12.5%（p<0.001)，获批用于PTCL二线治疗。而后基于名为ECHELON-2的III期试验，Brentuximab vedotin联合CHP或CHOP对比化疗用于CD30阳性PTCL的一线标准疗法，mPFS为48.2月vs.20.8月，HR=0.71，p=0.011，成为首个用于PTCL治疗的一线靶向药物。

目前Seagen暂无其他针对TCL的产品处于临床研发管线中，主要还是针对Adcetris人群的继续扩展，正在进行的临床试验还有单药一线治疗HL或PTCL（不适合与化疗联用的人群），R/R HL和PTCL，与化疗联用一线治疗PTCL（CD30表达< 10%）。

Adcetris 目前临床开发计划

今年备受关注的靶向CD30的药物是Affimed公司开发的AFM13，一款潜在“first-in-class”先天免疫细胞衔接蛋白，一边与淋巴瘤表面的CD30抗原结合，另一边可以与NK细胞和巨噬细胞表面的CD16A相结合，在不需要共刺激信号的情况下就可以激活这些细胞。AFM13与源于脐带血的NK细胞联用，已经在治疗复发/难治性CD30阳性淋巴瘤患者的1/2期临床试验中获得积极结果。试验入组了22名复发或难治性 CD30+HL和NHL患者，值得一提的是，这些患者之前接受过平均7种治疗方案，包括对ADC、PD-1抑制剂等疗法均产生耐药性。可评估的19名患者中的13名接受了2期推荐剂量。

AFM13在2022年AACR公布的疗效结果

结果显示：19例患者ORR为89%，包括10例完全缓解（CR）。接受2期推荐剂量的13名患者在接受两轮治疗后，达到100%的ORR，并且CR从接受第一轮治疗后的38%提高到62%；7例患者在中位随访6.5个月时仍处于CR；整体治疗耐受性好，未发现细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性或移植物抗宿主病的情况。

从目前的疗效来看，尽管AFM13人群纳入了多线经治的患者，但是ORR和应答持续时间都远超过HDAC抑制剂的30%左右ORR和约10个月的应答持续时间。AFM13的开发计划也包括了PTCL和CTCL等多个适应症，主要的限制可能在需要与NK细胞结合的复杂的制造过程。

AFM13的临床开发计划

02 PI3K抑制剂开发TCL适应症

在小分子药物中，HDAC抑制剂为R/R TCL治疗疗效奠定了基准，BMS凭借来那度胺和HDAC抑制剂romidepsin成为最早进入TCL市场的药企之一，此前分别于2009年和2011年被FDA批准用于已接受过至少一次系统治疗的CTCL和PTCL患者。但romidepsin在治疗romidepsin+CHOP与CHOP对比在一线PTCL患者中的III期试验中因未达到PFS的主要疗效终点而失败，也未能在获得加速批准后证明足够的临床获益，BMS决定在美国撤回PTCL适应症。

Duvelisib是PI3K δ/γ异构体的双重抑制剂，是目前在TCL临床开发中进展最快的PI3K抑制剂，2021年12月3日Secura公司宣布自愿撤销回Duvelisib用于治疗复发性或难治性滤泡性淋巴瘤适应症，开发战略重点放在TCL。Duvelisib像许多其他PI3K-δ抑制剂（Zydelig，Aliqopa 和 Ukoniq）一样，被批准用于B细胞淋巴瘤。

根据ASH 2021公布的名为PRIMO的II期试验中期结果，试验中纳入了复发/难治性PTCL患者，在剂量选择阶段25mg（n=20）和75mg（n=13）两个剂量组的ORR分别为40%和62%；在剂量扩展阶段，给药方式为服用duvelisib 75mg 2个周期以实现快速的肿瘤反应，随后25mg以维持长期疾病控制并减轻潜在毒性风险。结果显示，在PRIMO试验扩展期ORR为50%，CR达32%。Duvelisib在该人群中具有良好的耐受性，并且与已知的安全性特征保持一致，预计2022年底能完成II期试验。

PRIMO试验中期结果

既往HDAC抑制剂针对TCL的上市均是通过单臂II期试验，而近期FDA ODAC也召开了针对PI3K抑制剂在血液系统恶性肿瘤方面的未来开发的评估会议，安全性评估问题是首要考虑的因素。在仅单臂治疗的情况下，观察到的不良事件难以归因于药物或潜在疾病。与此同时，单臂试验的随访期相对较短，因此难以评估长期安全性。所以，Duvelisib目前在淋巴瘤的疗效数据优于HDAC抑制剂，但最终上市可能还是需要对照试验。

03 其他靶点开发

目前还没有批准的靶向或免疫治疗剂可用于治疗结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤 （ENKTL），基石药业的sugemalimab有望成为第一个获批的PD-L1药物，曾获得美国FDA用于治疗R/R ENKTL的突破性疗法认定。2022年1月20日，Sugemalimab在名为GEMSTONE-201的II期试验中宣布治疗ENKTL显示出前景，具体结果将在2022年ASCO上公布，基石药业也将向国家药监局提交用于治疗的新药申请。

今年1月第一三共制药宣布，已向日本厚生劳动省（MHLW）提交了EZH1/2抑制剂 valemetostat用于治疗R/R T细胞白血病/淋巴瘤（ATL）的上市申请，基于在2021年ASH会议上发表的II期试验结果，25名R/R ATL患者的ORR为48%，其中CR 5例，PR 7例，SD 10例。在中位随访6.5个月时未达到中位缓解持续时间（DOR）。Valemetostat作为小分子药物也可以为患者提供除HDAC抑制剂外的治疗选择。

Lacutamab是抗KIR3DL2人源化细胞毒性诱导抗体，KIR3DL2是KIR家族的抑制性受体，在所有CTCL亚型中约有65%的患者表达，在某些侵袭性CTCL亚型，特别是 Sézary综合征患者中有高达90%的患者表达。多达50%的外周T细胞淋巴瘤（PTCL） 患者表达该蛋白。它在正常组织上的表达受限。在2021年第16届国际恶性淋巴瘤会议（16-ICML）上公布了II期试验的部分结果，Lacutamab在表达KIR3DL2（队列2）的MF患者中表现出临床反应，截至2021年5月10日数据，在表达KIR3DL2的队列 (n=17) 中，观察到1例CR、5例PR，疗效ORR达到了进入第2阶段的预定阈值35%；在KIR3DL2非表达队列（队列3）中的所有患者（n=19），尚未达到进入第2阶段所需的疗效阈值。

Lacutamab II期试验队列2和3的疗效结果