首个“斩获”ES-SCLC的PD-1抑制剂：实力出众？还是另有玄机？

文丨无欲则刚

小细胞肺癌（SCLC）是肿瘤治疗的难点，发病机制复杂、生存期差、治疗进展缓慢。免疫检查点抑制剂打破了SCLC治疗的沉寂，但探索之路却并不顺利。针对广泛期SCLC（ES-SCLC）的一线治疗，PD-1和PD-L1抑制剂“冰火两重天”。PD-L1抑制剂阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、阿得贝利单抗取得了OS获益；PD-1抑制剂帕博利珠单抗、纳武利尤单抗却未能改善OS。近期，PD-1抑制剂斯鲁利单抗公布了ASTEUM-005研究的期中分析结果，PFS和OS均取得统计学意义，引起业内广泛关注。

作为目前唯一取得OS获益的PD-1抑制剂，斯鲁利单抗是实力出众？还是另有玄机？让我们来一探究竟。

ES-SCLC一线免疫治疗研究汇总，解析数字背后的意义

分析ASTEUM-005研究前，先简单回顾一下ES-SCLC免疫治疗的临床试验结果。PD-1和PD-L1抑制剂出现以前，依托泊苷联合顺铂或卡铂是SCLC一线治疗的标准方案，伊立替康联合铂类也是一线可选方案，但患者OS通常是在9~11个月。

表1：PD-L1抑制剂治疗ES-SCLC数据汇总

IMpower133研究是ES-SCLC治疗的里程碑，一线标准化疗的基础上联合阿替利珠单抗，中位OS（mOS）延长了2个月，达到12.3个月，成为首个OS获益的III期临床试验。2020年ASCO会议上，公布了CASPIAN研究的最终OS结果，度伐利尤单抗联合化疗mOS为12.9个月。需要注意的是，这两项研究的对照组均使用了依托泊苷+卡铂/顺铂方案；有所区别的是，IMpower133研究中两组均使用4个周期化疗，CASPIAN研究中实验组的化疗是4个周期，而对照组的化疗为6个周期。虽然这两个研究对照组的化疗周期数不同，但对照组得出的mOS分别为10.3和10.5个月。结合两项PD-1抑制剂的临床试验，帕博利珠单抗的KEYNOTE-604和纳武利尤单抗的II期试验ECOG-ACRIN EA5161，对照组mOS分别为9.7个月和9.3个月；上述这些数据提示我们，ES-SCLC标准化疗的生存时间参考值为大约9~11个月。

再来看IMpower133和CASPIAN研究，同为4周期化疗联合PD-L1单抗的实验组，在这两个研究中的PFS和OS数据均非常一致，PFS分别为5.2和5.1个月，OS分别为12.3和12.9个月。这些充分说明了IMpower133和CASPIAN研究的人群特征一致性、研究质量的可靠性、以及疗效的相似性。

近期《Lancet Oncol》发表了阿得贝利单抗的CAPSTONE-1研究结果，该项研究的两组均采用了6个周期化疗，而mPFS分别为5.8 vs 5.6个月，结合IMpower133和CASPIAN的实验组4周期化疗的PFS结果，并与6周期化疗的对照组相比，似乎阿得贝利单抗在6周期化疗的基础上对PFS延长的贡献非常有限。尽管研究也取得了OS获益，但其对照组mOS达到12.8个月，也就是说和IMpower133和CASPIAN研究的治疗组mOS相近，这一结果引发了业内热议。

CAPSTONE-1研究OS结果. 图片来自：Lancet Oncol. 2022; S1470-2045(22)00224-8.

从目前披露的数据来看，CAPSTONE-1研究中，年龄≥65岁者比例较低（33%），脑转移病例只有2%，远低于真实世界以及IMpower133（~8.5%）和CASPIAN研究（10%）中10%左右的脑转移比例。考虑到该研究中两组病人均有近三分之一的患者在后续治疗中选用了安罗替尼，而安罗替尼在ES-SCLC的三线及其后线使用能延长2.4个月的OS，上述这些因素无疑与两组患者的OS数据与历史数据以及同类研究相比均较长有关。

CAPSTONE-1研究两组OS曲线均向右移的现象与3年前的CameL研究非常类似，“Instead of pushing the curve to the right side, we should lift up the end of the tail”，再次引用这句点评与大家共品。

But without using steroids, at least in IO

斯鲁利单抗ASTRUM-005研究，研究设计是亮点

从理论上来说，PD-1和PD-L1抑制剂并不完全相同。例如：PD-L1主要表达在肿瘤细胞表面，而PD-1主要在T细胞上表达。基于现有的临床数据，业内普遍认为，PD-1抑制剂在NSCLC中表现更佳，而在SCLC中不理想。PD-1抑制剂斯鲁利单抗ASTRUM-005研究结果的公布，让这一讨论再起波澜。结果显示，全球人群对照组的mOS为10.9个月，斯鲁利单抗联合化疗组的mOS为15.38个月，单从数字上看，超过了其他同类产品。当然，分析临床研究结果并没有那么简单。

表2：PD-1抑制剂治疗ES-SCLC数据汇总

前面已经详细讨论过对照组OS生存时间这个问题。在ASTRUM-005研究中，对照组mOS为10.9个月，与同类研究基本相当。而这项研究中最值得讨论的点，是它的研究设计。免疫治疗组中，患者接受斯鲁利单抗联合EC方案（依托泊苷+卡铂，4个周期）一线治疗，斯鲁利单抗使用直至疾病进展（PD）。PD后患者可选择出组、或继续使用斯鲁利单抗联合二线化疗至再次PD或临床不再获益，也就是“免疫跨线治疗”。

ASTRUM-005研究设计

由于缺乏相关的循证学证据，目前NCCN和CSCO小细胞肺癌指南均未推荐PD-1/PD-L1抑制剂的跨线治疗。但是随着PD-1/PD-L1抑制剂在各癌种中实际应用的增加，SCLC中是否可以跨线使用？并未盖棺定论。

以NSCLC的临床数据为例，在阿替利珠单抗OAK研究中，将使用阿替利珠单抗后PD的患者分为三组：1、继续使用阿替利珠单抗；2、接受其他抗肿瘤治疗；3、不再接受其他抗肿瘤治疗。结果显示，三组患者的12个月OS率分别为53%、40%和9%；18个月OS率分别为37%、20%和9%。对于一线免疫治疗肿瘤缩小明显的患者，更可能从免疫跨线治疗中获益。目前认为，PD-L1和TMB表达并不能准确预测免疫治疗的疗效。因此寻找合适的标记物，筛选出最可能从免疫治疗中持续获益的患者，是迫切需要解决的问题。

OAK研究设计. 图片来自：J Thorac Oncol. 2018; 13(12): 1906-1918.

OAK研究中阿替利珠单抗臂：继续使用阿替利珠单抗，接受其他抗肿瘤治疗，不再接受抗肿瘤治疗组患者的OS. 图片来自：J Thorac Oncol. 2018; 13(12): 1906-1918.

回到最初的讨论，由于在ASTRUM-005研究设计中，允许患者二线继续接受免疫治疗，部分患者可能从免疫跨线治疗中获益，这也可能是影响OS最终结果的重要因素。

SCLC的免疫治疗，探索远无止境

SCLC一线免疫治疗后耐药也是临床上面临的难点，它不仅是简单的肿瘤对抗免疫系统的过程，而是肿瘤细胞、免疫微环境、宿主因素等相互作用的结果。因此，针对免疫治疗后PD的患者，需个体化评估患者情况以制定后续治疗策略。

除了在免疫检查点抑制剂基础上调整联合的化疗药物以外，寡进展还可以考虑局部治疗（放疗，介入治疗）。除了通过损伤DNA造成肿瘤细胞死亡，放疗也可促进肿瘤新抗原的产生、调节免疫检查点配体表达、呈现远隔效应等。而抗血管生成药物可以促进血管正常化，帮助免疫效应细胞浸润到肿瘤内，降低免疫抑制性细胞活性。这些都可以与免疫治疗起到协同增效的作用。目前，安罗替尼在中国已获批用于SCLC三线及以上治疗，安罗替尼+PD-L1抑制剂+化疗一线治疗ES-SCLC的III期试验、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗的II期临床试验也在进行中，SCLC的治疗需求还远没有满足。同时，也期待有更多基础研究的完善给临床用药带来指导。

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