罗氏TIGIT受挫之后 国内同靶点开发仍然活跃 黑马在哪里？

　　罗氏TIGIT单抗两度遭遇挫折为同靶点药物泼了一盆冷水。在小细胞肺癌和非小细胞肺癌双双失利之后，业内对该靶点的态度转向谨慎观望，第一梯队企业的股价立刻受到重挫；更有企业开始重新评估TIGIT项目的后续计划。

　　不过，据Insight数据库显示，近期国内的TIGIT靶点申报动态仍旧活跃。从国内维度来看，昨日吉利德/Arcus合作的Fc沉默TIGIT单抗Domvanalimab首次申报临床，康方生物TIGIT单抗AK127首次启动临床；而今，阿斯利康PD-1/TIGIT双抗AZD2936获批临床。这些项目中能否诞生出如CTLA-4一样成功的PD-1「好搭档」？结果犹未可知。

　　失败中仍存希望

　　3月29日，罗氏宣布tiragolumab联合PD-L1单抗阿替利珠单抗和化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的III期临床SKYSCRAPER-02研究未能达到无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）共同主要终点。这是这位TIGIT靶点领头者自2020年高光之后的首度失败。由于小细胞肺癌相对来说患者群体较小，也不是tiragolumab重点开发的核心适应症，因此该项失败造成的影响有限。

　　5月11日，Tiragolumab针对PD-L1阳性NSCLC一线治疗的III期临床SKYSCRAPER-01研究在中期分析中未能达到PFS主要终点，尽管OS尚未成熟、仍待下一步数据分析，该结果还是引起轩然大波，与此前在II期临床中取得的近乎翻倍的ORR和PFS数据相比产生了极大落差。连带着一串连锁反应，带动了当日在TIGIT靶点押上重注的其他企业的集体下滑。

　　5月16日，iTeos公司表示，正在与合作伙伴GSK讨论是否削减TIGIT+PD-1联合疗法临床计划。GSK正是此前为TIGIT支付了最高预付款的企业，为引进EOS-448的美国权益支付了6.25亿美元的预付款，潜在里程碑高达14.5亿美元。

　　TIGIT全称为T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白，属于脊髓灰质炎病毒受体（PVR）样蛋白家族，是一种主要在免疫细胞（T细胞）和自然杀伤细胞（NK细胞）表面表达的免疫检查点蛋白，可抑制这些免疫细胞发挥作用。自罗氏2020 ASCO数据发表之后，催动了围绕TIGIT合计总额超过60亿美元的多笔交易。

　　PD-1的蛋糕早已被市场先入者瓜分，追赶者既面临卷到极致的红海竞争，又要面对临床标准疗法改变之后逃避不了的头对头MRCT研究，漫长的研发周期过后还可能被类似药狙击。在后PD-1时代，无论是Big Pharma还是Biotech，都在找寻「二代PD-1」，追寻过程中自然也不乏失败，如曾经的IDO1、IL2、TGFβ……但一项失败的临床并不代表这一靶点宣告死亡，就像K药、O药这些PD-1单抗在一些癌种/疗法上，也曾遭遇失败。

　　不过，tiragolumab的失败无疑会给同领域其他项目也带来巨大压力，尤其是临床后期项目。据Insight数据库全球新药模块显示，当前全球共有53个TIGIT抗体药项目在开发，其中37个为单抗项目；而进展最快的4个TIGIT单抗都已经处于III期临床，相应药企都投入了极大的资源在推进。

　　而进展最快的企业与罗氏tiragolumab的开发策略相似，都联合PD-(L)1集火肺癌。早期项目中在肺癌之后，头颈癌、宫颈癌和黑色素瘤是相关项目最多的癌种。

　　在6月3日即将举行的2022 ASCO大会上，罗氏将首次公布tiragolumab针对SCLC临床试验SKYSCRAPER-02研究（摘要号：#LBA8507）的数据，届时即可看到该项临床试验的数据全貌。而针对NSCLC的SKYSCRAPER-01研究则尚在评估中，仍待下一次数据分析。

　　代表性项目

　　在PD-1/L1已经取得成果的企业们在TIGIT靶点的开发上也跑在头阵。罗氏之外，百济神州Ociperlimab是全球第2款，2020年10月就进入III期临床开发阶段，诺华以3亿美元预付款获得了该药选择权；吉利德/Arcus的Domvanalimab则在抗体设计上与其他保留Fc功能的产品有差异，沉默了抗体Fc端以减弱靶向杀伤性免疫细胞。

　　在非小细胞肺癌领域，百济此前曾登记启动3项临床，分别评估联合疗法头对头K药一线治疗NSCLC的疗效，以及联合疗法+cCRT序贯联合疗法相较于替雷利珠单抗和度伐利尤单抗的疗效；还启动了一项II期临床，针对EGFR-ALK-NSCLC。今年4月，Ociperlimab新适应症获批临床，针对肺癌辅助和新辅助治疗开展试验。如若临床进展顺利，百济将覆盖这一重要癌种的各线疗法领域。

　　吉利德/Arcus同时开发了两款TIGIT单抗，其中AB308保留了Fc功能，而Domvanalimab为Fc沉默型。今年4月，吉利德刚刚举行了题为Gilead's Oncology Deep Dive的投资者活动，深度剖析了其抗肿瘤管线建设，提出了2030年目标：推动抗肿瘤领域营收扩大至总营收三分之一规模。而近20亿美元总额合作Arcus获得的肿瘤免疫管线也是相应管线建设的重要组成部分。

　　Arcus的肿瘤免疫管线多数来自于与药明生物的合作。2017年8月，Arcus Biosciences公司以8.16亿美元引进了包含PD-1赛帕利单抗在内11个组合产品在北美、欧洲、日本及其他地区的独家开发、商业化权利；2020年10月，药明生物与Arcus扩大战略合作伙伴关系，达成第二项合作，针对抗CD39抗体。这已经是两家公司合作的第四个抗体项目，此前的三个合作项目还包括Domvanalimab（AB154）和TIGIT单抗AB308。

　　尽管尚无临床数据证实，另辟蹊径的设计能否取得亮眼的结果？仍待观望。

（本报道来源于网络，若有侵权请联系删除）