脑转、耐药……RET靶向治疗迎来多项新突破

　　美国临床肿瘤学会年会（ASCO）年会是世界上规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议之一。2022年ASCO年会中，肿瘤靶向治疗领域，除了大家熟知的EGFR、ALK靶点领域之外，一些“小众”靶点也取得了重大进展，例如肺癌医生和甲状腺癌医生非常关注的RET靶点，本次会议公布了哪些RET靶向治疗研究进展，让我们一起来解锁相关的精彩内容吧~

　　01、真实世界：转移性NSCLC患者从RET抑制剂中获益几何？

　　摘要号：9079

　　标题：UseofRETinhibitorsamongpatientswithadvancedNSCLC:Areal-worldevidenceanalysis.

　　在非小细胞肺癌（NSCLC）中，约1%-2%的患者发生RET重排。目前，已经有两种选择性RET抑制剂已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，其真实世界获益如何？本研究回顾性分析了选择性RET抑制剂和多激酶抑制剂（MKI）治疗晚期NSCLC患者的预后结果。

　　研究者确定了1215例转移性NSCLC患者，他们曾接受Selpercatinib、普拉替尼（praseltinib）、Cabozantanib或Vandetanib治疗，并评估了总生存期（OS）。患者的平均年龄为67.6岁，其中518例（43%）为女性，697人（57%）为男性。分别有531（39.6%）、205（15.3%）和605（45.1%）例患者接受了Selpercatinib、普拉替尼和Cabozantinib/Vandetinib治疗。接受普拉替尼治疗的患者中有56.6%曾接受过Selpercatinib。

　　分别有39.7%、6.4%、11.2%和32.4%的患者在诊断转移后的0-3、3-6、6-12以及12个月以上接受了RET抑制剂治疗。分别有17.0%、8.4%、13.3%和44.9%诊断转移后0-3、3-6、6-12以及12个月以上接受了MKI治疗。所有治疗时间内，使用MKI和RET抑制剂治疗后的中位OS分别为16.3个月和25.0个月（p<0.01）。

　　在转移诊断后0-3、3-6、6-12以及12个月以上接受MKI与RET抑制剂治疗的患者中，治疗后1年生存率分别为59.7%和55.9%（p=0.39）、45.0%和83.1%（p<0.01）、53.9%和82.2%（p<0.01）以及57.7%和87.1%（p<0.01）。在所有抗RET治疗的患者中，有30%存在脑转移，有和没有脑转移患者的中位OS分别为31.4个月和63.1个月（p<0.01）。

　　该真实世界研究提示，在转移性NSCLC患者中，与MKI相比，使用RET抑制剂可使OS延长超过8个月，接受RET抑制剂治疗的患者OS改善更为显著。

　　02、RET抑制剂Selpercatinib解RET融合阳性肺癌CNS转移之急

　　摘要号：3109

　　标题：Centralnervoussystem(CNS)outcomesandprogressionpatternsinpatientswithRETfusion-positivelungcancerstreatedwithselpercatinib.

　　Selpercatinib是一种强效、选择性RET抑制剂，已经被美国FDA批准用于治疗RET融合阳性NSCLC。此前的一些研究显示Selpercatinib对伴脑转移患者具有显著的颅内活性[颅内客观缓解率（ORR）达82%]，但尚未探索其对无脑转移患者的中枢神经系统（CNS）转移的控制和对脑转移患者CNS进展的疗效。

　　研究者前瞻性地分析了LIBRETTO-001试验（NCT03157128）和LIBRETTO-201多中心扩展计划试验（EAP，NCT03906331）中纳入的RET融合阳性晚期NSCLC患者，这些患者在使用Selpercatinib前进行了CNS和颅外成像检测。共纳入62名患者，中位年龄64岁，其中32人（52%）为女性，47人（76%）从不吸烟，34%的患者曾接受过多激酶抑制剂治疗，中位治疗时间为21.8个月。

　　31例（50%）患者无基线脑转移，治疗期间这些患者6个月和12个月CNS转移累计发病率（CIR）为0%，且在Selpercatinib治疗期间均未发生CNS转移，9例发生进展的患者为颅外转移。

　　在31例基线脑转移患者中，12例（39%）曾接受过CNS放疗，3例（10%）曾接受过CNS手术。数据截止时，有23例患者疾病进展（PD），其中8例为CNS和全身进展，6例仅发生CNS进行，9名仅发生全身进展。总体而言，31例基线脑转移患者中有17例未出现CNS进展。CNSPD患者的6个月CIR为6.7%，12个月CIR为27.4%。

　　研究表明，在无基线脑转移的RET融合阳性NSCLC患者中，Selpercatinib治疗期间未观察到CNS转移。基线脑转移的患者中，大部分患者在治疗时未发生CNS进展，体现了Selpercatinib的CNS控制作用。

　　03、Selpercatinib全面攻占RET融合阳性实体瘤

　　摘要号：3094

　　标题：TumoragnosticefficacyofselpercatinibinpatientswithRETfusion+solidtumors:Aglobal,multicenter,registrationaltrialupdate(LIBRETTO-001)

　　依然是RET抑制剂Selpercatinib，在这一研究中，研究者不再局限于肺癌或甲状腺癌，而是将目光放在了整个实体瘤领域，探索了Selpercatinib在RET融合阳性实体瘤中的疗效和安全性。

　　LIBRETTO-001研究纳入了局部晚期/转移性RET融合阳性实体瘤患者，主要终点是独立审查委员会（IRC）的ORR。次要终点包括研究者评估的ORR、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、至缓解时间（TTR）和安全性。

　　研究共纳入45名RET融合实体瘤患者，包括12例胰腺癌、10例结肠癌、4例唾液腺癌、3例未知原发性癌、3例肉瘤、2例乳腺癌等14个癌种。中位年龄53岁（范围：21-85）。41名患者既往接受过全身治疗（中位既往线数：2，范围0-9）；31%接受了≥3线治疗。

　　在41名可评估疗效的患者中，IRC确认的ORR为44%（18/41,95%CI:29%-60%）。在63%（26/41）的患者中观察到临床获益：2例完全缓解（CR）、16例部分缓解（PR），8例疾病稳定（SD）（≥16周）。

　　中位TTR为1.9个月，中位DoR为24.5个月（95%CI：9.2-NE）。随访14.9个月时，有50%（9/18）患者持续缓解。中位PFS为13.2个月（95%CI：7.4-26.2），随访16.4个月时，有34.1%的患者存活且无进展。未发现新的安全性信号，观察到3例5级不良事件（AE），4名患者因AE停止治疗。

　　研究表明，Selpercatinib在多种肿瘤类型的RET融合阳性实体瘤中表现出持久的抗肿瘤活性，且没有发现新的安全信号。

　　04、新一代RET抑制剂LOXO-260首迎人体试验（试验进行中）

　　摘要号：TPS8595

　　Afirst-in-humanphase1studyofthenext-generationRETinhibitor,LOXO-260,inRETinhibitorrefractorypatientswithRET-alteredcancers(trialinprogress)

　　尽管Selpercatinib对RET融合阳性NSCLC和甲状腺癌以及RET突变甲状腺髓样癌（MTC）患者显示了显著的疗效和持久的活性，但新的问题出现了，靶向药获得性耐药怎么办？LOXO-260是一种高效选择性RET抑制剂，研究者探索了其对RET抑制剂获得性耐药或RET融合或突变的临床活性。

　　LOXO-NGR-21001是一项全球、开放标签的I期研究，探索了LOXO-260在RET融合阳性晚期实体瘤和RET突变MTC患者的疗效，这是LOXO-260的首次人体试验，入组患者此前接受过RET抑制剂治疗。Ia期剂量递增研究评估了LOXO-260的最大耐受剂量（MTD）/推荐的II期试验剂量（RP2D）和安全性。Ib期扩展队列探索了LOXO-260在RET融合阳性NSCLC或甲状腺癌和RET突变MTC中的抗肿瘤活性，主要研究终点为研究者评估的ORR，次要研究终点是PFS、TTR和DOR。

　　入组患者曾接受过选择性RET抑制剂治疗，并诊断为局部晚期、不可切除和/或转移性癌症，且必须已经进展或不能耐受标准治疗或必须拒绝此类疗法。目前研究正在进行当中。

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