KRASG12C抑制剂赛道竞争激烈谁将成为国内首款？

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　　6月2日，CDE公示拟将益方生物科技的D-1553片纳入突破性治疗，用于既往接受抗PD-(L)1治疗和/或化疗后出现疾病进展，并经检测确认存在KRASG12C突变且无其它驱动基因突变或重排（如EGFR，ALK和ROS1）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。

　　D-1553是益方生物自主研发的KRASG12C突变的口服抑制剂，在临床前研究中显示出优异的选择性及肿瘤抑制效果。

　　据Insight数据库显示，从全球范围来看，D-1553已针对非小细胞肺癌、结直肠癌等适应症启动了多项临床试验。在国内，D-1553于2021年1月首次启动临床，成为国内首款自主研发并进入临床试验阶段的KRASG12C抑制剂；此后，于2021年4月首次公示临床。

　　在2022AACR年会上，益方生物首次公布了D-1553在癌症患者中的临床数据。

　　在一项针对携带KRASG12C突变的晚期或转移性实体瘤患者的国际多中心I期研究中，D-1553在22例患者中耐受性良好，没有观察到任何剂量限制性毒性。在21例可评估的患者中，观察到19.0%确认的客观缓解率，疾病控制率为85.7%。

　　另一项由上海胸科医院陆舜教授为主要研究者，针对携带KRASG12C突变的NSCLC患者的研究包括了59例患者，其中52例为可评估疗效的患者，客观缓解率达到40.4%，疾病控制率达到90.4%。

　　KRASG12C抑制剂市场潜力大

　　KRAS是Kirsten鼠肉瘤病毒原癌基因同源体，是人类癌症中最常出现突变的致癌基因之一，而G12C是KRAS最常见的突变之一，此前有研究显示，KRASG12C突变阳性在肺癌、结直肠癌、胰腺癌及胆管癌中较为常见，其突变约发生在14%的肺腺癌（NSCLC最常见亚型）、4%的大肠癌和2%的胰腺癌中。因此，KRASG12C抑制剂有望成为该类肿瘤患者的有效治疗手段。

　　根据弗若斯特沙利文的数据，2015年至2019年，全球主要KRASG12C突变阳性癌症的发病人数从26.3万人增长至29.3万人，并预计于2024年增长至33.5万人。

　　然而，目前在全球范围内仅有一款KRASG12C抑制剂获批上市，即安进Sotorasib（代号AMG510，商品名LUMAKRAS），于去年5月获FDA批准上市，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRASG12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。Sotorasib首年上市，销售额就达9千万美元，足见该类产品的市场潜力。

　　此外，由于KRASG12C靶点具有广泛适用性（包括非小细胞肺癌、结直肠癌等），安进的AMG510获批，预计全球KRASG12C突变阳性药物市场将快速增长，从2024年的31亿美元增长到2030年的148亿美元，期间复合年增长率为30.1%。

　　可以预见的是，中国KRASG12C突变阳性药物市场在药物获批后也将获得快速增长，从2025年的32亿元增长到2030年的215亿元，期间复合年增长率为46.5%。

　　赛道竞争激烈，谁将成为国内首款？

　　由于其可观的市场前景，当前已吸引国内外多家企业前赴后继地投入到同类靶点产品的布局中。据Insight数据库显示，目前全球共有49款KRASG12C抑制剂在研，处于临床阶段的有20款。而在国内，共有15款在研产品，其中已有14款进入临床阶段。

　　KRASG12C抑制剂国内布局情况

　　当前进展最快的是再鼎医药的Adagrasib，正在开展III期临床试验，有希望成为下一个获批的KRASG12C抑制剂。去年6月，再鼎医药宣布与MiratiTherapeutics达成合作，以6500万美元预付款+2.73亿美元里程碑金额获得Adagrasib的大中华区开发和独家商业化权利。

　　近期，Mirati刚宣布了一项Adagrasib在KRYSTAL-1队列研究2期注册临床队列数据。共有132名患者接受了治疗。在入组的患者中，98%的患者在化疗后或联合化疗之前接受过PD-1/L1抑制剂治疗，中位随访时间为12.9个月。初步结果显示：Adagrasib在KRASG12C突变的非小细胞肺癌患者的客观缓解率（ORR）为44%，疾病控制率（DCR）为81%，反应持续时间(DOR)的中位数为12.5个月。

　　值得注意的是，此前安进也披露了Sotorasib的试验数据，Sotorasib在KRASG12C突变的NSCLC患者的2年总生存率(OS)为32.5%，客观缓解率(ORR)为40.7%，DCR为83.7%，DOR的中位数为12.3个月。

　　由此可见，Adagrasib的ORR略高于Sotorasib（44%VS40.7%），但不存在显著差异，且由于并非头对头临床研究，因此无法作出优劣分析，当前仍需时间验证。

　　目前，Adagrasib的新药申请已被受理，并正在接受FDA加速批准审查，上市许可申请近期已提交给欧洲药品管理局。若能在境外获批上市，想必也能助力其在国内的开发进程。

　　紧随其后的就是益方生物的D-1553，当前正在开展II期临床试验。

　　此外，另有5款产品在国内已处于I/II期临床阶段，信达/劲方的GFH925、苏州泽璟生物的ZG19018、济煜医药的JMKX001899、加科思的JAB-21822以及诺华制药的JDQ443。

　　其中，信达/劲方的GFH925于2021年5月首次向NMPA递交临床申请，同年8月启动了一项I/II期临床。随后9月，信达生物与劲方医药达成合作，信达将作为独家合作伙伴获得劲方GFH925在大中华区的开发和商业化权益，并拥有全球开发和商业化权益的选择权。

　　在本次2022ASCO年会上也披露了科思亦KRASG12C抑制剂的一项临床试验数据。在JAB-21822用于治疗晚期实体瘤的I/II期临床试验中，53例患者参与了5个不同剂量组的试验，其中共有33例患者经历过至少一次的治疗后肿瘤评估，包括22例非小细胞肺癌、9例结直肠癌、2例胰腺癌。

　　在400mg/d和800mg/d的剂量组中，非小细胞肺癌患者的客观缓解率（ORR）为70%（7/10），疾病控制率（DCR）为100%（10/10）。且无剂量限制性毒性。当前该项临床试验仍在进行中。

　　在国内另有7款产品也已进入临床阶段，而君实生物的JS116也在今年3月份刚申报临床。当前国内KRASG12C抑制剂竞争异常激烈，谁将成为国内首款，仍未可知。