开创晚期肝癌一线治疗新局面

　　近日，国际顶级期刊新英格兰医学杂志子刊（NEJMEvidence）刊登了肝癌重磅III期HIMALAY研究的完整数据。此前，在2022ASCOGI会议上也公布了该研究的数据。这项研究的积极结果使得PD-1+CTLA-4的双免疫联合治疗在晚期肝癌一线治疗中的疗效和安全性得到了确证，也是基于这一研究的积极结果，最新版CSCO原发性肝癌诊疗指南收录了度伐利尤单抗+Tremelimumab作为晚期肝癌一线治疗推荐。

　　研究背景

　　肝细胞癌是全球癌症相关死亡的最常见原因之一。大多数患者初诊即为晚期或转移性疾病，或以治疗为目的的局部干预后复发。酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），如索拉非尼和仑伐替尼，在全球范围内被用于治疗不能切除的肝癌患者。PD-1或程序性细胞死亡配体1(PD-L1)抑制剂与不同的TKI、血管内皮生长因子(VEGF)或细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)抑制剂的组合已经在此环境下进行了评估。其中，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗(抗PD-L1)+贝伐珠单抗(抗VEGF)是第一个显示总体生存改善的。

　　CTLA-4和PD-L1抑制剂组合显示出附加的抗肿瘤活性，并具有互补的免疫刺激效应。II期Study22研究证实了单次高启动剂量的tremelimumab联合度伐利尤单抗（STRIDE方案）以及度伐利尤单抗单药治疗在晚期肝癌一线治疗中的临床活性和可管理的安全性。这项随机、开放标签、多中心、全球III期HIMALAYA临床试验旨在评估STRIDE方案和度伐利尤单抗单药治疗对比索拉非尼治疗在既往未接受全身治疗的不可切除肝癌患者中的疗效。

　　研究方法

　　在这项全球性的、开放标签的III期试验中，纳入了不可切除且既往没有全身治疗的肝癌患者同时也不适合接受局部疗法。患者随机分组，分别接受度伐利尤单抗(每4周1500mg)单药治疗、STRIDE疗法（在度伐利尤单抗1500mg每4周1次常规治疗基础上添加使用一剂tremelimumab300mg）或索拉非尼(400mg，每日2次）。研究的主要终点是STRIDE疗法对比索拉非尼的总生存期（OS），关键次要终点包括度伐利尤单抗对比索拉非尼的OS，STRIDE疗法组和度伐利尤单抗单药组的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。

　　研究结果

　　共有1171例患者被随机分配到STRIDE疗法组(n=393)、度伐利尤单抗单药组(n=389)或索拉非尼组(n=389)。在数据截止时，三组患者的中位随访时间分别为33.18个月、32.56个月和32.23个月。

　　STRIDE组的中位OS为16.43个月(95%CI,14.16-19.58)，索拉非尼组的中位OS为13.77个月(95%CI，12.25-16.13)。STRIDE组和索拉非尼组在18个月时的生存率分别为48.7%和41.5%；24个月生存率分别为40.5%和35.6%，24个月，36个月生存率分别为30.7%和25.2%。

　　度伐利尤单抗单药治疗对比索拉非尼达到了非劣效性的预设指标。度伐利尤单抗单药组的中位总生存期为16.56个月，18个月的生存率为47.4%，24个月的生存率为39.6%，36个月的生存率为24.7%。

　　STRIDE组与索拉非尼组的无进展生存风险比为0.90(95%CI,0.77-1.05)，度伐利尤单抗组与索拉非尼组的无进展生存风险比为1.02(95%CI,0.88-1.19)。在数据截止时，未发生进展的患者比例为：STRIDE组12.5%，度伐利尤单抗组8.2%，索拉非尼组4.9%。STRIDE组的中位PFS为3.78个月，度伐利尤单抗组为3.65个月，索拉非尼组为4.07个月。

　　研究者评估的确认ORR为：STRIDE组20.1%，度伐利尤单抗组17.0%，索拉非尼组5.1%，仅在STRIDE组（3%）和度伐利尤单抗组（1.5%）观察到完全缓解（CR）。STRIDE组的中位缓解持续时间为22.3个月，度伐利尤单抗组为16.8个月，索拉非尼组为18.4个月。

　　患者报告的全球健康状况或生活质量恶化的中位时间STRIDE组为7.5个月，度伐利尤单抗组为7.4个月，索拉非尼组为5.7个月。

　　安全性方面，分别有196例(50.5%)、144例(37.1%)和196例(52.4%)接受STRIDE、度伐利尤单抗单药、索拉非尼治疗的患者发生3级或4级不良反应。最常见的免疫介导不良反应是肝脏病变、腹泻/结肠炎和皮炎/皮疹。在接受STRIDE、度伐利尤单抗单药、索拉非尼治疗的患者中，分别有22(5.7%)、10(2.6%)、6(1.6%)例患者因免疫介导的不良反应而停药。

　　研究结论

　　与索拉非尼相比，STRIDE方案显著提高了肝癌患者的总生存。此外，对于不能切除的肝细胞癌患者，度伐利尤单抗单药治疗不劣于索拉非尼。

　　专家点评

　　近年来，晚期HCC系统治疗格局不断优化，治疗方案不断丰富，疗效逐渐提高，以免疫检查点抑制剂（ICIs）为基础的免疫联合治疗已成功跻身一、二线标准治疗之列。HIMALAYA研究是第一个在ICIs基础上，联合CTLA-4抗体对比靶向药物索拉非尼的III期临床研究。这是双免疫治疗作为不可切除、晚期的肝癌患者的一线治疗方案，首次显示方案能提高患者三年整体生存期（30.7%对比索拉非尼20.2%，风险比率=0.78，p=0.035）。

　　HIMALAYA首席研究员、本文共同第一作者、天下仁心医疗集团主席廖家杰医生认为双免疫治疗在晚期HCC一线治疗领域开启了新的里程，第一次证实能提高三年整体生存期。在更新的2022CSCO原发性肝癌诊疗指南中，已经将度伐利尤单抗+Tremelimumab（I级专家推荐，1A类证据）以及度伐利尤单抗单药（II级专家推荐，1A类证据）写入指南。而在2022V1版NCCN指南中，也新增度伐利尤单抗（2A类证据）作为晚期肝癌的一线治疗选择。目前，度伐利尤单抗+Tremelimumab一线治疗晚期肝癌的上市申请已被FDA接受并将通过优先审评渠道接受审评，获批在即！也期待这一方案能早日在国内上市，造福更多肝癌患者。

　　致力于肝病研究，包括治疗乙型肝炎感染和化疗后防止乙肝复发、直接作用药物抗丙肝中乙肝复发的前瞻性研究工作、肝癌靶向/免疫治疗等，是目前国际上研究肝炎的权威之一，在NewEnglJMed,Lancet,Gastroenterology,Hepatology,LancetGastroenterolHepatol等杂志上发表论文500多篇（总引用超过38,000次，H-index91）。曾获香港十大杰出青年、解放军总后医疗成果二等奖、国家科技进步二等奖等。

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