全新二代AR抑制剂瑞维鲁胺引领中国晚期前列腺癌治疗走出一条适合国人的路！

　　中国前列腺癌发病率已经上升到男性肿瘤第二位，同时我国新诊断的转移性前列腺癌患者大多处于转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）阶段，这些患者面临着较高的进展和死亡风险，亟需通过创新、高效、安全的药物治疗来改善预后。既往mHSPC治疗选择有限，二代雄激素受体（AR）抑制剂的出现给予了mHSPC治疗新希望，但二代AR抑制剂多为进口药物，注册研究也大多基于西方人群，因此中国临床实践应用缺乏基于国人的循证医学证据。

　　瑞维鲁胺（SHR3680）作为国产原研二代AR抑制剂，其注册研究CHART研究则弥补了这部分空白，并且凭借其极高的创新意义与临床价值，成功入选2022美国临床肿瘤学会（ASCO）大会的口头报告[1]。医学界肿瘤频道诚邀CHART研究的LeadingPI，同时也是本次ASCO口头报告发言人复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授详解CHART研究的临床实践意义，为中国泌尿肿瘤工作者传达国际动态与研究热点。

　　更贴近中国临床实践

　　——从本质看CHART研究

　　mHSPC可谓是晚期前列腺癌病程中的一道“分水岭”，尤其是高瘤负荷的mHSPC预后较差，极易快速进展至转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），从而使得生存期大大缩短。因此，守住mHSPC这道“关口”才能保障晚期前列腺癌患者的长期生存。尽管二代AR抑制剂已经在中国临床实践中广泛应用，但仍存在诸多优化空间：二代AR抑制剂的中国人群数据较为匮乏；已批准上市的两类二代AR抑制剂恩扎卢胺与阿帕他胺，被报告存在癫痫、乏力和皮疹的安全风险，而瑞维鲁胺作为全新二代AR抑制剂，其创新性的分子结构引入了双羟基可提高亲水性，具有更高的血浆暴露量和更低的血脑屏障透过率，从药物机制上即奠定了良好的耐受性、安全性以及抗肿瘤活性。

　　瑞维鲁胺的注册研究CHART研究是一项国际多中心、随机、对照、开放的Ⅲ期临床试验。研究入组患者为高瘤负荷的mHSPC且既往未接受过ADT、化疗、手术或局部治疗。患者按照1:1随机分配接受240mg瑞维鲁胺或50mg比卡鲁胺每日1次口服给药，持续用药直至疾病进展[包括临床进展伴前列腺特异抗原（PSA）进展]或不可耐受。患者同时接受促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）药物治疗或既往接受过双侧睾丸切除术。

　　叶定伟教授谈道：“有别于同类二代AR抑制剂研究以安慰剂作为对照组，CHART研究设计上的创新之处在于选用了一代AR抑制剂比卡鲁胺作为阳性对照。比卡鲁胺作为中国临床实践中的常用药物，以其作为对照组使得CHART研究的设计更加贴近中国真实临床实践，未来也能够更好地指导临床应用。”

　　从患者基线情况上来看，100%的入组患者为高瘤负荷，90.4%为中国人群，并且入组患者的体力评分、Gleason评分更差，骨转移更多，与我国前列腺癌患者初诊分期偏晚的基本情况相契合。因此，不管是研究设计还是入组患者基线情况都从本质上奠定了CHART研究对于中国临床实践的开创性意义与价值。

　　疗效、安全性多重获益

　　——从结果看CHART研究

　　CHART研究的临床价值不言而喻，此次ASCO大会上公布的有关疗效结果更是让人眼前一亮。叶定伟教授介绍道：“CHART研究的主要终点包括独立评审委员会（IRC）评估的影像学无进展生存期（rPFS）以及总生存期（OS）。最新数据显示*，相较于比卡鲁胺组，瑞维鲁胺组患者的IRC评估的rPFS显著延长，瑞维鲁胺组患者发生影像学进展或死亡的风险降低54%（NRvs23.5个月，HR=0.46，95%Cl0.36-0.60）（图4）。瑞维鲁胺组与比卡鲁胺组24个月OS率分别为81.6%与70.3%，瑞维鲁胺组患者的OS显著延长，死亡风险降低了42%（NRvsNR，HR=0.58，95%Cl0.44-0.77，p=0.0001）（图5）。”

　　此外，在次要终点方面，相较于比卡鲁胺组，瑞维鲁胺组研究者评估的rPFS（HR0.39，95%CI0.30-0.50）、至PSA进展时间（HR0.21，95%CI0.16-0.27）、至下次骨相关事件时间（HR0.65，95%CI0.50-0.84）、至下次抗前列腺癌治疗开始时间（HR0.33，95%CI0.26-0.41）均获益明显。瑞维鲁胺组的客观缓解率为81.0%，高于比卡鲁胺组13.0%（95%CI3.6-22.4）。值得一提的是，随访期间瑞维鲁胺组前列腺癌患者生存质量测定量表(FACT-P）评分整体高于比卡鲁胺组。

　　从安全性数据上来看，试验组与对照组治疗相关不良反应发生率相当，瑞维鲁胺联合治疗组≥3级治疗相关不良反应（TRAE）的发生率为20.7%，比卡鲁胺联合治疗组为14.5%。同时瑞维鲁胺组因AE导致剂量降低、停药的发生率较低，无AE导致的死亡，乏力、皮疹等二代AR抑制剂特有的AE发生率较同类产品更低。

　　叶定伟教授表示：“不管从疗效结果还是安全性上来看，瑞维鲁胺作为二代AR抑制剂中的BestinClass均显示出了优势地位，展现出‘高效低毒’的特点。瑞维鲁胺可及性以及可负担性也较高，极大保障了患者的足量、足疗程用药，同时瑞维鲁胺也再次体现出了民族的智慧，折射出我国创新药蓬勃发展的盛况。”

　　更大治疗潜力亟待激发

　　——从未来看CHART研究

　　CHART研究展现出的极为可观的研究数据已经证实了瑞维鲁胺的治疗价值，与此同时，瑞维鲁胺的上市进程也在有序且快速地推进中——2021年8月纳入突破性治疗品种，同年10月纳入优先审评，意味着瑞维鲁胺与中国患者的距离已经越来越近，希望此次Ⅲ期临床试验数据的披露能够加速瑞维鲁胺的正式落定，使其更早、更快地造福中国患者。

　　瑞维鲁胺除了在晚期前列腺癌中的探索，也不断地尝试向前迈进，叶定伟教授牵头开展了一项瑞维鲁胺应用于高危局限性前列腺癌患者围手术期治疗的相关研究，该研究也将是全球第二个、国内第一个二代AR抑制剂围手术期Ⅲ期研究。

　　叶定伟教授谈道：“局部高危或局部晚期前列腺癌患者接受现有标准治疗后的疾病进展率仍高达50%，相当一部分患者将进展为远处转移并最终死亡。相较于现有新辅助/辅助内分泌治疗方案（单纯ADT或联合第一代AR抑制剂），瑞维鲁胺联合ADT将更加高效地抑制AR信号通路，从而有望显著改善患者的术后病理指标，并最终提高长期生存获益。

　　我们这项研究计划入组1256例患者，1:1随机分配到试验组和对照组，试验组干预措施为瑞维鲁胺联合ADT，对照组为安慰剂联合ADT，在根治性手术前后各治疗24周。入组患者均为局限高危或者局部晚期的患者，由研究者判断适合接受根治性前列腺切除术。主要研究终点包括：基于独立评审委员会评估的病理学完全缓解（pCR）率，以及基于影像学独立评估的无转移生存（MFS）。目前正在不断入组中，预计在2024年完成主要研究终点的期末分析。”

　　随着高级别循证医学证据的不断积累，我们相信国产创新药瑞维鲁胺能够在前列腺癌治疗领域大有可为，持续为前列腺癌患者更有效、更安全、更具有可及性和可负担性的治疗新选择！

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