ADC、双特异性抗体、基因编辑等治疗血液癌症的新模式有哪些进展？

　　欧洲血液学协会（EHA）年会已经在奥地利的维也纳和线上同时开幕。血液学疾病领域催生了多款具有创新治疗模式的新疗法，包括6款已经获得FDA批准的CAR-T疗法。目前全球获批的5款双特异性抗体中也有三款用于治疗血液学疾病，其中包括本周获得欧盟批准的Lunsumio。在今天的这篇文章里，药明康德内容团队将与读者分享创新治疗模式和疗法在EHA上报告的最新进展。

　　抗体偶联药物

　　ADCTherapeutics公司公布了在研抗体偶联药物（ADC）camidanlumabtesirine（Cami）治疗复发/难治性霍奇金淋巴瘤患者的关键性2期临床试验最新结果。Cami将靶向CD25的单克隆抗体与吡咯苯二氮卓二聚体（PBD）偶联生成。一旦与表达CD25的细胞结合，它就会被细胞内化。在那里，蛋白酶释放基于PBD的有效载荷，杀死细胞。这个过程还可能杀伤邻近的肿瘤细胞，也已被证明可诱导免疫原性细胞死亡。Cami的所有这些特性都可能增强免疫介导的抗肿瘤活性。

　　最新结果显示，在接受的前期疗法中位数为6种的患者中，Cami达到70.1%的客观缓解率和33.3%的完全缓解率。中位缓解持续时间为13.7个月，中位无进展生存期（PFS）为9.1个月。基于这些结果，该公司准备向美国FDA递交Cami的生物制品许可申请。

　　罗氏公布了其ADC疗法Polivy与名为R-CHP的治疗方案联用，一线治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的3期临床试验亚组分析结果。这款组合疗法日前获得欧盟批准，治疗初治DLBCL患者。

　　公布的亚洲参与者亚组分析显示，Polivy与R-CHP联用，与标准治疗方案相比，将患者疾病进展、复发或死亡风险降低36%（HR=0.64，95%CI：0.40-1.03）。

　　细胞疗法

　　由诺奖得主，CRISPR领域先驱JenniferDoudna博士联合创建的CaribouBiosciences公布了利用CRISPR基因编辑技术制造的现货型（off-the-shelf）CAR-T疗法CB-010的最新临床试验结果。这款CAR-T疗法使用CRISPR基因编辑敲除了T细胞表达的PD-1受体，旨在提高细胞疗法的持久性。

　　最新临床试验结果显示，在6名接受最初剂量CB-010治疗的复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中，CB-010达到100%的完全缓解率。在6个月后，完全缓解率为40%。一名患者在接受治疗12个月后仍然处于完全缓解。

　　▲CB-010的初步疗效结果（图片来源：CaribouBiosciences官网）

　　基于这些结果，Caribou计划入组下一队列患者，接受更高剂量CB-010的治疗。

　　Wugen公司在EHA大会上公布了在研记忆自然杀伤（memoryNK）细胞疗法WU-NK-101的临床前数据。该公司的记忆NK细胞与常规NK细胞疗法相比，具有增强的肿瘤杀伤能力和体内持久性，有望提供效力更好，并且安全性良好的新疗法。

　　在EHA大会上公布的临床前研究数据显示，WU-NK-101在小鼠急性髓系白血病（AML）模型中，单剂或者多剂给药均能够有效降低肿瘤负荷。这些数据支持在复发/难治性AML患者中进行临床试验。

　　WU-NK-101同时表现出激活改善，代谢灵活性，和增强的细胞毒性。与传统NK细胞疗法相比，还在免疫抑制的肿瘤微环境中表现出更好的代谢健康和适应性，支持其在实体瘤方面的应用。

　　VorBio公司宣布，使用CRISPR/Cas9技术，该公司成功在人类造血干细胞中完成双重基因编辑，同时敲除了CD33和CLL-1的表达。人类造血干细胞移植是治疗AML患者的重要选择之一。然而治疗AML的靶向疗法在杀死癌细胞的同时，也会杀伤健康造血细胞，产生毒副作用。VorBio公司的策略是通过基因编辑，敲除健康造血干细胞中被药物靶向的靶点。这好像给健康细胞穿上了“隐身衣”，不会被药物误伤。靶向疗法也可以就此放开手脚，专心对付肿瘤细胞，在提高特异性的同时，降低其潜在的副作用。

　　这一结果不但显示了在造血干细胞中进行多重基因编辑的可行性，也表明敲除CD33和CLL-1并不影响细胞的正常功能。将这种细胞移植疗法与靶向疗法联用，可能提供更好的AML治疗方案。

　　双特异性抗体疗法

　　杨森（Janssen）公司在EHA大会上公布了其BCMA/CD3双特异性抗体疗法teclistamab，与皮下注射的抗CD38抗体daratumumab联用，治疗接受过至少3种前期治疗的多发性骨髓瘤患者的临床试验结果。

　　在中位随访时间为8.6个月时，76.5%的可评估患者获得缓解，70.6%的患者获得非常好的部分缓解（VGPR）以上的缓解。在曾经接受过抗CD38抗体治疗的患者亚群中，客观缓解率也达到了73.7%。研究人员表示，获得缓解的患者中包括此前接受过BCMA或CD38靶向疗法治疗的患者，意味着这一无类固醇的免疫组合疗法可能给高度难治性患者带来有效治疗方案。

　　靶向疗法

　　艾伯维（AbbVie）公司公布了其在研BCL-XL/BCL-2抑制剂navitoclax，与ruxolitinib联用，治疗未接受过JAK抑制剂治疗的骨髓纤维化患者的2期临床试验结果。BCL-2家族蛋白是细胞凋亡通路的重要调节因子，通过抑制BCL-XL/BCL-2，navitoclax可能促进癌细胞的死亡。

　　这项2期临床试验结果显示，接受治疗24周后，32名可评估患者中63%达到试验主要终点，定义为脾脏体积减小超过35%。同时试验也达到了关键性次要终点，41%（11/27）的可评估患者在第24周的总症状评分降低50%以上。

　　这项研究显示了navitoclax与ruxolitinib构成的组合疗法的抗纤维化活性，支持在骨髓纤维化早期进行干预，改善患者的临床后果。

　　期待在今后几天的EHA大会上，听到更多创新疗法在治疗血液学疾病方面的好消息。

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