从不可成药到靶向狙击，KRAS又将带给我们什么惊喜？

　　KRAS是RAS突变最常见亚型和关键克隆致癌驱动基因。肺腺癌患者中约有20%-40%患者有KRAS突变据悉，大约90%的胰腺腺癌肿瘤都具有KRAS突变，其中G12C占这些突变的1%至2%，令人遗憾的是虽有目前尚无针对该亚组患者的获批靶向疗法。直到2013年关于KRASp.G12C突变蛋白结构的研究横空出世才打破了KRAS靶向药物研发的枷锁。至此，广大KRASp.G12C突变患者终于迎来了KRAS靶向治疗的曙光。

　　#一、直击ASCO、AACR会场，

　　Sotorasib带给我们惊喜#

　　1、ASCO大会落幕，

　　Sotorasib对胰腺癌效果喜人！

　　囊括了各种重磅的大型临床试验的ASCO大会刚落下帷幕，虽受新冠影响热度不比以往，但其有关KRAS数据披露还是值得一看~根据一项针对胰腺癌患者疗效和安全性的最大数据集更新表明，Sotorasib在经过大量预处理的KRASG12C突变晚期胰腺癌患者中显示出具有临床意义的活性和可接受的耐受性！

　　在此次更新CodeBreak100结果中，胰腺癌患者的ORR高于结直肠癌CRC的10%，但低于在NSCLC中观察到的41%；并且胰腺癌和CRC的PFS相似，但低于NSCLC中观察到的6.3个月！

　　根据在2022年ASCO年会上提交的单臂、1/2期CodeBreak100试验，结果Sotorasib(Lumakras)在经过大量预处理的KRASG12C突变晚期胰腺癌患者中显示出具有临床意义的活性和可接受的耐受性.。

　　据悉，入组患者至少接受过1次先前的全身治疗，或者对已知可提供临床益处的现有治疗不耐受或不合格。合并1/2期胰腺癌患者的所有38名患者均接受了每日一次960mg的口服sotorasib。且患者中位年龄为65.5岁（45-81岁），76.3%为男性，57.9%的ECOG体能状态为1，97.4%为腺癌。值得注意的是，所有患者在入组时都患有IV期疾病，并且大多数(79%)已接受过2种或更多的先前治疗。

　　参加研究的1期剂量递增和扩展部分的12名患者的主要终点是安全性和耐受性。关键的次要终点包括药代动力学、ORR、DoR、DCR、PFS和疾病稳定持续时间。在第二阶段，另外26名患者通过盲法独立审查委员会和RECISTv1.1标准评估了ORR的主要终点。在这里，次要终点是DoR、DCR、PFS、OS、反应时间和安全性。

　　肿瘤反应的瀑布图显示，与基线相比，38名患者中有30名的RESIST病灶直径总和有所减少。报告了八名（21%）确认的部分反应。且在数据截止时，两名患者有持续的反应。

　　sotorasib治疗的中位时间为4.1个月，最长的治疗时间为11个月。结果表明在该人群中客观缓解率（ORR）达到了21.1%（95%CI，9.55%-37.32%）；中位缓解持续时间（DoR）为5.7个月（95%CI，1.6—NE）；疾病控制率（DCR）为84.2%（95%CI，68.75%-93.98%）。此外，在中位随访16.8个月（范围，0.6-16.8）时，使用sotorasib的中位无进展生存期（PFS）为4.0个月（95%CI，2.8-5.6），中位总生存期（OS)为6.9个月(95%CI,5.0-9.1)。

　　38名患者中有42.1%观察到任何级别的治疗相关不良反应(TRAE)，其中大多数(31.6%)的严重程度为2级或更高。总体而言，13.2%的AE导致sotorasib减少或中断，7.9%的患者经历了严重的AE。没有TRAE是致命的或导致治疗中止。3级TRAE包括腹泻（5.3%）、疲劳（5.3%）和腹痛、丙氨酸氨基转移酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、胸腔积液和肺栓塞（各2.6%）。

　　2、AACR年会Sotorasib惊艳亮相，

　　NSCLC2年总生存率(OS)可达32.5%！

　　同样是1/2CodeBreaK100试验，在AACR年会上，关于KRAS这一“最难突变”靶点更是备受瞩目！其中，根据长期随访Sotorasib(AMG-510)在KRASG12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的2年总生存率(OS)可达32.5%(95%CI,25.0%-40.2%)！

　　在试验中，研究参与者以FDA批准的剂量（每天一次960mg）口服sotorasib，直到疾病进展。射线照相扫描每6周进行一次，直至第48周，然后每12周进行一次。

　　在研究的第一阶段（n=48）中，主要终点是安全性和耐受性；关键的次要终点是药代动力学、ORR、DoR、PFS和疾病稳定持续时间。

　　在试验的第二阶段部分（n=126），主要结果测量是通过盲法独立中央审查的RECISTv1.1标准的ORR。关键的次要终点是DoR、DCR、PFS、OS、反应时间和安全性。

　　数据截止日期为2022年2月22日，OS的中位随访时间为24.9个月。使用sotorasib实现的总体缓解率(ORR)为40.7%(95%CI,33.3%-48.4%)，疾病控制率(DCR)为83.7%(95%CI,77.3%-88.9%)。此外，中位反应持续时间(DoR)为12.3个月(95%CI,7.1-15.0)，50.6%(95%CI,37.4%-62.4%)的反应者至少反应了12个月。

　　中位无进展生存期(PFS)为6.3个月(95%CI,5.3-8.2)，中位OS为12.5个月(95%CI,10.0-17.8)。1年时，OS率为50.8%（95%CI，42.8%-58.2%）。

　　试验对预处理KRASG12C突变NSCLC的患者也进行了追踪，其2年OS率大约可达33%。对比使用多西紫杉醇的标准治疗的疗效是有显著改善的！

　　#二、队列数据在ASCO首次公开，

　　KRAS二线治疗有何过人之处？#

　　在今年的ASCO大会上，关于KRYSTAL-1试验也有了相关进展，此次Ⅱ期试验涵盖了包括胆道癌、阑尾癌、小肠癌、胃食道结合部癌、食道癌以及胰腺导管腺癌在内的多类消化道肿瘤。本次公布实验旨在研究阿达格拉西(MRTX849)在经治的携带KRASG12C突变的晚期/转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的活性和安全性。

　　KRYSTAL-1(NCT03785249)是一项多队列1/2期研究，此次是CohortA队列结果的首次披露，这是一个具有注册意向的2期队列，评估adagrasib在先前接受铂类化疗和抗PD-1/L1治疗的NSCLC患者中给予600mg口服BID。

　　研究目标包括评估疗效：客观缓解率（[ORR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、安全性、PK和探索性相关分析。

　　截至2021年10月15日数据截止，116名携带KRASG12C的NSCLC患者入组和治疗突变，中位随访时间为12.5个月。基线特征包括中位年龄64岁，65%女性，15.5%/83.6%ECOGPS0/1；98.3%的患者在接受过免疫治疗和化疗后接受了阿达格拉西，中位数为2次既往全身治疗。ORR（BICR）为42.9%（48/112），疾病控制率为79.5%（89/112）；31名患者仍在接受治疗。中位DoR为8.5个月（95%CI6.2–13.8），中位PFS为6.5个月（95%CI4.7–8.4），中位OS为12.6个月（95%CI9.2–NE）。

　　任何级别的治疗相关AE(TRAE)发生在97.4%的患者中，≥3级TRAE发生在45.7%，2级5级TRAE和8(6.9%)位TRAE导致停药。最常见的（≥25%）TRAE（任何级别）是腹泻（62.9%）、恶心（62.1%）、呕吐（47.4%）、疲劳（40.5%）、ALT/AST升高（27.6%/25%），血肌酐升高（25.9%）；最常见的（≥5%）TRAE（3/4级）是脂肪酶升高（6%）和贫血（5.2%）。将介绍其他亚组分析，包括选定的人口统计学、分子标记和转移部位。

　　#三、在NSCLC中

　　AMG-510PKadagrasib！#

　　对于KRAS突变目前唯二获批的药物，两者在同癌种疗效方面的暗中较量就从未停止，就NSCLC患者人群来说~其实早在2020年的WCLC大会上，研究人员就做出过adagrasib与AMG510的疗效比较！今天，小编就更新数据内容也为大家整理如下：

　　两者在ORR方面，AMG510ORR为40.7%，比adagrasib略低，但是AMG510的样本量要多很多，这说明在同样的数据下，AMG510有更稳定的安全性。DoRAMG510要高于adagrasib近4个月！PFS、OS二者相当！

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