二代PD(L)1梦想照进现实 双抗才是正确的打开方式？！

　　免疫治疗大大改善了肿瘤治疗的疗效，改变了肿瘤治疗的格局。目前，我国上市的免疫药已经高达十余种。面对如此竞争激烈的格局，开发下一代PD(L)1也成了各大药企的研发方向。二代免疫药物，除了主体PD1/PDL1靶点外，还增加了另外一个靶点药物提升疗效，形成一药双靶的升级免疫单抗！疗效倍增，毒副减半，实力不容小觑。

　　2022年6月29日，国家药监局（NMPA）附条件批准康方生物自主研发的PD-1/CTLA-4双特异性抗体药物开坦尼（卡度尼利单抗注射液）上市，用于治疗复发或转移性宫颈癌（R/MCC）。这是国内获批上市的首款双抗药物，也全球获批的首款PD-1/CTLA-4双抗。

　　康方生物的PD-1/CTLA-4双抗AK104

　　AK104是康方生物自主研发、拥有完全自主知识产权及全球开发权的国际首创抗PD-1/CTLA-4双特异抗体新药。

　　卡度尼利单抗此次获批是基于一项卡度尼利单药用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌的Ⅱ期关键性临床研究。截至2021年8月5日，来自全国36家中心共111例晚期宫颈癌患者入组，接受卡度尼利6mg/kg静脉输注，每2周1次给药。结果显示，经IRRC确认的ORR为33.0%，其中完全缓解（CR）率为12.0%，6个月和12个月持续反应时间（DoR）率分别为77.6%和52.9%。中位PFS为3.75个月，中位OS为17.51个月。亚组分析中，在PD-L1阳性（CPS≥1）患者中，ORR为43.8%，中位PFS为6.34个月，中位OS未达到。安全性方面上，≥3级TRAE发生率为27.0%。

　　此外今年ASCO也公布了AK104一线治疗宫颈癌的数据，AK104联合含铂化疗±贝伐珠单抗一线治疗复发/转移性宫颈癌有效性和安全性(NCT04868708)研究显示，A-15、A-10和B-10三个队列的ORR分别为66.7%、68.8%和92.3%，DCR分别为100%、93.8%和100%。45例患者全部纳入安全性分析，≥3级的TRAE发生率为60%，与AK104相关的TRSAE发生率为37.8%，≥3级的irAE发生率为15.6%；B-10队列中1例患者因出血性休克死亡，判断为与贝伐珠单抗相关。双免治疗一直是免疫突破的方向，但是CTLA-4的不良反应一直是关心的点，因此也要警惕双抗的不良反应。

　　除此之外，还有一些双抗也取得了很好的疗效。

　　康方生物PD-1/VEGF双抗AK112

　　AK112是该公司继双抗PD-1/CTLA-4(AK104)之后第二款全球首创并进入临床开发阶段的双特异性抗体药物,去年8月份，AK112获CDE官网获批，可在中国进一步开展针对晚期实体瘤的1b期临床试验。

　　2020年中国肿瘤免疫治疗会议上公布了AK112治疗11例PD-1单抗不敏感或接受过PD-1单抗的实体瘤患者，客观缓解率（ORR）达到36%，疾病控制率DCR为64%。

　　康宁杰瑞的PD-1/CTLA-4双抗KN046

　　KN046是康宁杰瑞自主研发的PD-L1/CTLA-4双特异性抗体。

　　2020年9月3日，获美国FDA授予孤儿药资格，用于治疗胸腺上皮肿瘤。

　　2020年8月，KN046在中国获得一项临床试验默示许可，拟开发适应症为：联合甲苯磺酸多纳非尼片用于晚期消化道实体瘤的治疗。同时，其联合含铂化疗针对IV期鳞状非小细胞肺癌的临床研究已正式进入3期试验阶段，该研究将用于KN046在中国的新药上市申报。

　　2020年12月23日，康宁杰瑞宣布，公司自主研发的抗HER2双特异性抗体KN026与PD-L1/CTLA-4双特异性单域抗体KN046联合疗法获美国FDA授予孤儿药资格，用于治疗HER2阳性或HER2低表达胃癌及胃食管连接部癌（GC/GEJ）。

　　信达生物&礼来的PD-1/PD-L1双抗IBI318

　　IBI318是由信达生物和礼来制药集团共同研发的PD-1/PD-L1双抗，在去年的ASCO年会上，信达生物制药公布了IBI318在治疗晚期恶性肿瘤的1a期临床试验中的表现。结果显示，IBI318有很好的耐受性，0.3mg到300mg的治疗组在没有发现剂量限制性毒性（DLT）。其中11个患者出现发热和输液相关的反应(20.0%,G1/2)，在300mg治疗组有一个患者出现免疫相关性不良事件（G2关节炎）。在9个接受≥10mg用药量患者中，有3个患者具有部分响应。

　　摸索中的药物研究总是起起伏伏，就在我们为迎来双抗时代而欢呼时M7824在NSCLC和胆管癌的二次阴性结果，让我们再次理性看待双抗。

　　默克PDL1/TGF-β双抗M7824

　　bintrafuspalfa（M7824）由Merck自主开发，是一种双功能的融合蛋白，为PDL1/TGF-β双抗，由两个部分构成的。一端是能够识别结合PD-L1的抗体结构（Y），类似于T药、B药、I药等已经上市的PD-L1抗体；另一端是可以结合TGF-β的TGF-β受体II型融合蛋白（Trap），可以捕获TGF-β，从而减少肿瘤组织及其周围促癌的TGF-β。

　　在2018年ASCO，M7824二线治疗晚期NSCLC的结果公布，PD-L1阳性患者群体(PD-L1>1%)的总体缓解率ORR达到了40.7%(n=11/27)。在PD-L1高表达(PD-L1>80%)患者的ORR更是高达71.4%(n=5/7)！

　　M7824在2线疗法治疗NSCLC的ORR达到86％，创下史上免疫单药疗效新高！

　　基于初期研究结果，对M7824的期待很高，但是2021年1月20日，美通社（PRNewswire）发布：M7824一线治疗PD-L1高表达IV期非小细胞肺癌（NSCLC）Ⅲ期研究提前终止，分析显示无法击败默沙东的PD-1抗体K药，该研究不太可能达到PFS共同主要终点。

　　2018年12月，FDA授予M7824治疗胆管癌的孤儿药资格认定，获批基于同年10月ESMO大会上公布的M7824治疗胆管癌的最初数据：在接受铂类一线治疗后病情依然发展的亚洲患者中的临床活性。通过IRC评估，全部30名患者的客观缓解率（ORR）为20％，并且在PD-L1水平上观察到对治疗的响应，响应持续时间为8.3个月至13.9个月以上。2019年更新的数据显示30名患者的ORR为23％，中位PFS为2.6个月，中位OS为12.7个月。但是M7824单药治疗一线化疗失败或不耐受的晚期或转移性BTC患者的II期试验，结果显示，在超过9个月的随访后，独立审查委员会(IRC)根据RECISTv1.1标准判定客观缓解率为10.1%(95%CI,5.9%-15.8%)。尽管有明显的获益，但该试验没有达到预先设定的阈值。虽然如此，但考虑到PD-L1单药免疫治疗BTC的ORR为5.8%左右，M7824作为二线治疗的单药临床活性仍然让人鼓舞。

　　鉴于篇幅原因，还有一些在研的双抗未提及，整体来看，双抗之路已成大势所趋，我们也期待后续有很多的双抗药物可以取得阳性的结果。

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