肺癌免疫新辅助、辅助治疗日益壮大！谁会在这场佐治战役脱颖而出？

　　肺癌的发病率和死亡率均居我国恶性肿瘤第一位，其中80%-85%的患者为非小细胞肺癌（NSCLC）。随着研究发现，免疫治疗不但已经成为驱动基因阴性晚期NSCLC的标准治疗方案，而且在早期NSCLC患者的新辅助治疗与辅助治疗中也有了全面发展！

　　近日，PD-L1单抗度伐利尤单抗（Imfinzi）联合新辅助化疗用于可切除NSCLC术前新辅助治疗的III期临床试验AEGEAN研究结果取得了积极进展。

　　根据AEGEAN研究最新披露数据，相较于单独新辅助化疗，联合疗法显著改善了病理完全缓解（pCR），同时还观察到了主要病理反应（MPR）的统计学显著改善。

　　该研究是一项随机、双盲、全球多中心III期临床试验，评估Imfinzi用于无EGFR及ALK突变的可切除IIA-IIIB期（即肿瘤≥4cm或淋巴结阳性），且无论他们的PD-L1表达如何非小细胞肺癌患者的手术前后的治疗，包括新辅助/辅助治疗。

　　试验共纳入了802位患者，随机分配接受每三周一次的1500mg剂量Imfinzi+化疗或安慰剂+化疗，持续4个周期，术后每4周接受Imfinzi或安慰剂治疗，最多12个周期。研究主要终点为pCR及EFS，关键次要终点为MPR。

　　化免联合

　　O药新辅助将病理完全缓解率翻了近14倍！

　　在2022美国癌症研究协会（AACR）年会上，纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的III期研究CheckMate-816公布了主要研究终点无事件生存期（EFS）数据,并同步发表于《新英格兰医学杂志》。

　　CheckMate-816是一项随机、开放标签、多中心III期临床研究，旨在评估与单用化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗用于可切除非小细胞肺癌患者新辅助治疗的疗效。研究纳入358例Ib至IIIa期的可切除NSCLC患者，术前随机接受O药（360mg）联合基于组织学分型的含铂双药化疗（每3周一次，最多3个周期），或者单用含铂双药化疗（每3周一次，最多3个周期）。主要研究终点是pCR率（pCR即经盲态独立病理审核后手术切除标本中未发现癌细胞）和无事件生存期（EFS），关键次要终点包括总生存期（OS）、主要病理缓解（MPR，MPR即手术切除标本中的肿瘤细胞比例降低到≤10％），以及至死亡或远处转移的时间。

　　复发、进展、死亡风险降低37%！

　　在本次AACR年会上，CheckMate-816研究中另一主要研究终点EFS数据公布。结果显示，与单用化疗相比，术前接受纳武利尤单抗联合化疗显著改善了患者的EFS，且患者疾病复发、进展或死亡风险降低了37%（HR0.63;97.38%CI:0.43-0.91;P=0.0052）。纳武利尤单抗联合化疗组患者的中位EFS为31.6月（95%CI：30.2-未达到），单用化疗组患者为20.8个月（95%CI:14.0-26.7)。

　　CheckMate-816研究的亚组分析结果显示，无论患者PD-L1表达水平、疾病分期、组织学类型如何，纳武利尤单抗联合化疗均可带来EFS获益。其中，PD-L1≥1%的患者（HR=0.41）、IIIA期患者（HR=0.54）和非鳞癌患者（HR=0.50）相对获益优势更明显！

　　T药引领免疫辅助治疗新风向

　　2021年10月16日，FDA批准了atezolizumab（阿替利珠单抗，T药）用作切除术和铂类化疗后的辅助治疗以及由VentanaMedicalSystems,Inc.开发的VENTANAPD-L1(SP263)检测设备，用作辅助诊断设备用作切除术和铂类化疗后的辅助治疗，用于II至IIIA期非小细胞肺癌患者。这是第一个可用于NSCLC辅助治疗的癌症免疫疗药物，是肿瘤药物发展史的重要里程碑！

　　共有1280名患者纳入了该实验并接受了顺铂+培美曲塞/吉西他滨/多西他赛/长春瑞滨治疗1至4个周期，然后其中1005名患者以1:1的比例随机接受每21天1200mg的T药或BSC。

　　该试验的主要终点是研究者评估的DFS，该DFS进行了分层测试：

　　（1）II至IIIA期疾病且PD-L1表达为1%或更高的患者；

　　（2）II至IIIA期疾病的所有随机患者；

　　（3）意图IB至IIIA期疾病的治疗(ITT)人群。

　　次要终点包括：ITT人群的总生存期(OS)、PD-L1表达≥50%的II至IIIA期疾病患者的DFS，以及所有3个人群的3年和5年DFS。

　　根据在2021年ASCO年会上更新的最新数据显示，中位随访时间为32.2个月（范围，0.57-5），在PD-L1TC≥1%的Ⅱ～ⅢA期患者中，虽然T药组尚未达到中位无病生存期（DFS），T药相比对照组有显示的DFS获益，对照组中位DFS为35.3个月（HR=0.66，95%CI:0.50～0.88，P=0.004），36个月DFS率60.0%vs48.2%。

　　研究组和对照组中所有随机化任何PD-L1表达的II和IIIA期人群的中位无病生存期（DFS）为42.3个月（95%CI，36.0–NE）和35.3个月（95%CI，30.4-46.4）。

　　从实验中的II-IIIA期NSCLC患者数据结果来看，与最佳支持治疗(BSC)相比，T药的加入与复发或死亡风险的小幅度降低相关，中位随访32.2个月后的风险比为0.79(P=0.02)；在ITT人群分析中，T药降低复发或死亡风险的幅度具有临界意义，中位随访32.2个月后的风险比为0.81(P=0.04)。

　　布局肺癌辅助，K药也来分一杯羹？

　　近日，美国FDA已接受K药（pembrolizumab）递交的补充生物制品许可申请（sBLA），作为辅助疗法治疗经过完全手术移除的IB（≥4厘米）、II、IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）的患者。

　　KEYNOTE-091是一项随机、对照临床试验，旨在评估pembrolizumabvs安慰剂联合或不联合辅助化疗作为手术切除（肺叶切除术或肺切除术）后IB-IIIA期NSCLC患者辅助疗法的疗效和安全性差异。

　　试验纳入了完全切除的1177例NSCLC患者，随机分配1:1的比例，分别给予pembrolizumab（200mg,iv，每3周1次，持续1年或最多给药18次）或安慰剂（IVQ3W，持续1年或最多给药18次）。

　　研究的主要终点是总体人群和PD-L1高表达（TPS≥50%）人群的DFS；次要终点包括OS、肺癌特异性生存期LCSS（从随机化到死亡日期的时间）。

　　根据披露的中期分析的结果表明：

　　无论PD-L1表达情况，pembrolizumab用于手术切除后IB-IIIA期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的辅助治疗，相比安慰剂，均显著改善了患者的无病生存期(DFS)。

　　对于PD-L1高表达人群（TPS≥50%）接受pembrolizumab治疗后，DFS较安慰剂组有所改善，但尚未达到统计学意义上的显著性差异。

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