国产PD-1出海困局：资本主义羊毛不好薅

　　国内内卷，导致PD-1千亿市场“消失”，创新药企们开始把目光放向海外。

　　一时间，PD-1出海潮汹涌。

　　2021年，仅K药、O药两大王牌产品全球销售额达到247亿美金。国产PD-1随便啃下一块骨头，都比在国内卷着要好。短期内无法被证伪的出海故事，也成为支撑投资者预期的关键。

　　不过，目前看起来，依靠性价比优势，在海外PD-1市场撕开一道口子的故事，似乎越来越不好讲。

　　近日，诺华在二季报中透露，将放弃申请与百济神州合作的PD-1单药针对非小细胞肺癌的上市申请。

　　这已经不是国产PD-1第一次出海遇阻了。近半年来，从信达生物、君实生物再到百济神州，多多少少都在PD-1出海方面遇到了挫折。

　　市场开始意识到，尽管国产PD-1有性价比优势，但在FDA审核趋严，产品临床进度和适应症开发都不占优势的情况下，翻越K药这座大山并不容易。

　　国产PD-1跨过大洋，在海外寻找第二增长曲线的梦，还能实现吗?

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　　PD-1出海接连受阻背后

　　曾几何时，出海去寻找PD-1另一个可能的未来，是众多国产PD-1/PD-L1共同的希望。

　　但现实却很“残酷”，在信达生物PD-1出海被拒，君实生物、百济神州PD-1出海申请被延期后，又一个噩耗传来。

　　近日，诺华在二季报中披露，在与FDA沟通后，将不会再申报与百济神州合作的PD-1替雷利珠单抗单药治疗非小细胞肺癌的适应症。

　　我们都知道，信达生物PD-1遭拒，是因为临床试验存在仅使用国内临床数据、采用无进展生存期而非总生存期为终点等瑕疵。

　　但是，百济神州的替雷利珠单抗对于非小细胞肺癌患者的临床，则是进行了全球多中心临床试验，并且是以总生存期为终点，那么，为什么还会出现问题?

　　对此，诺华首席执行官在电话会议中给出了答案。在和FDA沟通后，FDA认为百济神州对于非小细胞肺癌患者的Rationale-303研究，在患者人数方面和用药标准方面不能充分反映美国的情况。

　　具体来看，虽然Rationale-303为国际多中心临床试验，但在这项试验中肺鳞癌患者中亚洲人占比80.8%、白种人占比16.7%、其他人种占比2.4%，鳞癌患者中亚洲人占比77.4%、白种人占比18.5%、其他人种占比4%。

　　总体来看，入组亚洲人种比例较大。看起来，在FDA眼中，只做临床多中心实验是不够的，还需要考虑美国患者入组人数比例。

　　不过，虽然只是临床入组方面的原因，但诺华似乎已经对这一适应症单药疗法的未来不抱希望。毕竟，诺华在财报中的表述是“放弃”申报。这又是为什么呢?

　　某种程度上，是诺华意识到替雷利珠临床推进速度不占优势。毕竟，目前在美国，K药、O药都已成为非小细胞肺癌一线疗法的标准疗法。在这样的背景下，再推进单药二线疗法的意义相对不大。

　　固然，在非小细胞癌领域，替雷利珠还有希望，其联合TIGIT单抗头对头K药的临床依然在推进。不过，距离成功还需一定时日。短期内，诺华选择将希望放在其它适应症上。

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　　从国内卷到国外，

　　从大适应症卷到小适应症

　　国产PD-1扎堆出海，内卷已经从国内蔓延至国外，从大适应症蔓延至小适应症。

　　在非小细胞癌二线疗法遇阻后，诺华把目光瞄向了食管癌和鼻咽癌等。其中，鼻咽癌这一适应症被提上了日程，下半年将向FDA递交PD-1一线鼻咽癌上市申请。

　　实际上，诺华的做法并不令人意外。按照FDA此前对信达生物的要求，新PD-1要想在美国上市，就需要和现有标准疗法一较高下。而在美国，K药获批了几十个适应症，基本所有大适应症都能看到K药的身影。

　　这也就意味着，后来者想拿下大适应症避免不了和K药等先驱进行头对头临床试验。然而，头对头对比的代价极其高昂，一旦失败不仅意味着巨额临床费用打水漂，更意味着彻底失去翻盘希望。

　　因而，出海的国内药企选择避开K药的锋芒。在这种情况下，一些没有被K药踏足的小适应症成了香饽饽。

　　比如说诺华选择的鼻咽癌。鼻咽癌在亚洲人群中高发，但在美国属于罕见癌种，美国每年鼻咽癌患者不到2万人。目前，在美国尚无PD-1获批用于治疗鼻咽癌。

　　这也说明，鼻咽癌这一适应症在美国存在未被满足的临床需求。而对于这一适应症申报上市，FDA的监管或许会放松要求，更重要的是，无需与K药进行头对头临床试验。

　　所以，后来者选择鼻咽癌成功获批的几率，相比其他大适应症要大得多。也正因此，除了百济神州，国内不少出海玩家都不约而同地瞄准了这一适应症。

　　君实生物是最早向FDA提交PD-1单抗三线治疗鼻咽癌上市申请的药企，不过由于疫情原因，FDA对于特瑞普利单抗的审批被推后。去年，康方生物/正大天晴的PD-1也向FDA提交了三线鼻咽癌的上市申请。

　　如今，加上百济神州，一个小适应症仅国内玩家就有三家入局，竞争不可谓不激烈。

　　虽然小适应症是PD-1后来者逆袭的最佳途径，但随着PD-1竞争日益激烈，小适应症在美国上市的路也将越来越难。因为，按照FDA的要求，后来者都要展现出现优于现有疗法的实力才能够获批。

　　这也就意味着，即便在小适应症上，也是一场竞速淘汰赛。谁的申报速度快，谁就能率先上岸，否则可能连小适应症都上不了岸。

　　原本，国产PD-1出海的初衷是想改变内卷的命运，但没想到，最终还是逃不开内卷的命运。

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　　出海的理想与现实

　　与国内一样，海外市场或许也会让不少PD-1玩家失望。

　　想当初，市场关于PD-1的未来大胆地做出了千亿市场的预测，但随着国产PD-1相继上市，一场场价格战先后展开，PD-1千亿市场化为泡影。

　　在这一背景下，国内药企纷纷瞄准海外。逻辑是，具有性价比优势的国产PD-1将会成为海外市场“鲶鱼”，拿下一定的市场份额。

　　大家都知道，美国是全球药价最高的地方，没有之一。在肿瘤治疗领域，美国随便一款肿瘤药物年治疗费用，超过10万美金是家常便饭。

　　PD-1抑制剂也是如此。国内PD-1年用药费用最低已经降至不到4万元，但K药在海外的年用药费用超过60万元。

　　很显然，在不缺支付能力的海外市场，药企拥有较大的定价权。针对这一情况，甚至诞生了专门引进me too类创新药的“价格屠夫”EQRx。

　　实际上，大投行们对于这门生意也较为看好。去年，摩根士丹利的分析师Matthew Harrison算了一笔账，替雷利珠单抗如果顺利获批，每年可能为诺华带来至少20亿美元的营收。

　　但如今看起来，在K药、O药占据绝对身位的海外市场，同质化产品似乎并不容易走上台来。即便后来者能通过差异化适应症打开美国大门，但在内卷之下，美国留给中国玩家本就不大的市场，又有多少利润可图呢?

　　历史总是惊人的相似。如今看起来，曾经PD-1千亿市场消失的故事，或许会在海外市场再次上演。而PD-1的今天，未必不会成为国内其他创新药的明天。

　　虽然国内创新药近年来蓬勃发展，但我们不得不承认的事实是，大部分的fast follow产品只适用于国内，放到海外市场上或许只能沦为slow follow。

　　换言之，海外市场要比国内更加残酷。虽然海外没有集采，但那里也并非舒适的避风港，而是另一个历练场。这也给国内创新药企提了一个醒，不论去到哪里，实力永远都是最好的通行证。

　　责任编辑：八角

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