21CC肿瘤情报（第18期）：奥拉帕利获欧盟批准治疗早期乳癌；默沙东K药两项联合治疗研究失利

　　一、新药(新适应症/技术)获批

　　欧盟委员会批准PARP抑制剂奥拉帕利作为成人乳癌患者的辅助疗法

　　8月5日，阿斯利康和默沙东联合宣布欧盟委员会(EC)批准PARP抑制剂奥拉帕利(olaparib，英文商品名Lynparza)作为成人乳癌患者的辅助疗法。奥拉帕利可作为单药或与内分泌疗法组合使用。这些患者为曾接受过新辅助或辅助化疗的高风险早期乳癌患者，带有胚系BRCA1/2突变，且其肿瘤为人表皮生长因子受体2(HER2)阴性。

　　这项批准是根据OlympiA试验的积极结果，此结果发表于去年6月的《新英格兰医学杂志》上。OlympiA为一项双盲、平行组设计、安慰剂为对照组的临床3期试验。目的为检验奥拉帕利作为那些高风险早期乳癌患者辅助疗法的疗效与安全性。这些病患曾经完成局部治疗与新辅助或辅助化疗，并且带有胚系BRCA1/2突变与HER2阴性肿瘤。试验主要终点为无浸润性肿瘤复发生存期(IDFS)，而关键次要疗效终点为总生存期(OS)。

　　二、研发/临床进展

　　默沙东K药两项联合治疗研究失利

　　近日，默沙东宣布Keytruda(帕博利珠单抗)联用多西他赛治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者的III期KEYNOTE-921研究未达到总生存期(OS)和影像学无进展生存期(rPFS)的双重主要终点。

　　KEYNOTE-921研究结果显示，与对照组相比，接受Keytruda+多西他赛+泼尼松治疗患者的OS和rPFS虽有改善趋势，但结果不具有统计学显著改善意义。该试验的安全性与先前报道的研究中观察到的一致。该研究详细结果将在即将召开的医学会议上公布。

　　另外8月3日，默沙东/卫材宣布Keytruda(帕博利珠单抗)联用Lenvima(仑伐替尼)一线治疗晚期不可切除肝细胞癌(uHCC)患者的III期LEAP-002研究未达到总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)的双重主要终点。

　　结果显示，与单独接受仑伐替尼治疗相比，接受帕博利珠单抗+仑伐替尼治疗患者的OS和PFS虽有改善趋势，但结果不具有统计学显著改善意义。该试验的安全性与先前报道的研究中观察到的一致。

　　Gamida Cell公司干细胞疗法获FDA优先审评资格

　　近日，Gamida Cell公司宣布美国FDA已受理了该公司旗下产品omidubicel的生物制品许可(BLA)申请，用于治疗需要同种异体造血干细胞移植的血癌患者。Omidubicel是一款具有“first-in-class”潜力的在研干细胞疗法，适用于治疗血液系统恶性肿瘤患者。新闻稿指出，它是第一个获得美国FDA突破性疗法认定的骨髓移植治疗产品，并且在美国和欧盟都获得了孤儿药资格认定。

　　针对本项BLA申请，美国FDA授予了优先审评资格，并将处方药用户付费法案(PDUFA)的目标审评日期定为2023年1月30日。美国FDA对那些在疾病的治疗、诊断或预防的安全性或有效性方面表现出重大改进的产品申请给予优先审评资格。

　　恒瑞医药获HRS-4642注射液药物临床试验批准通知书

　　8月2日，根据恒瑞医药公告，公司收到国家药监局核准签发关于HRS-4642注射液的《药物临床试验批准通知书》，将于近期开展临床试验。HRS-4642注射液可抑制肿瘤细胞增殖，发挥抗肿瘤作用。经查询，目前国内外尚无同类药品进入临床，亦无相关销售数据。截至目前，HRS-4642注射液相关项目累计已投入研发费用约4111万元。

　　FDA暂停Beam公司基于碱基编辑的CAR-T疗法临床试验申请

　　近日，碱基编辑公司Beam Therapeutics宣布其BEAM-201的IND申请被FDA暂停。FDA将在30天内提供作出这一决定的更多详细信息，Beam承诺将在获得更多详细信息后及时更新。BEAM-201是Beam Therapeutics开发的基于胞嘧啶碱基编辑(Cytosine Base Editor，CBE)的针对CD7靶点的四重碱基编辑CAR-T细胞疗法，该疗法专为同种异体CAR-T细胞而设计。

　　今年6月，该疗法向FDA提交了治疗复发或难治性T-ALL(急性T淋巴细胞白血病)和其他CD7阳性恶性肿瘤的治疗效果，这也是首个同时编辑了4个基因的CAR-T疗法。

　　中国科大团队发现肿瘤免疫治疗新潜在靶点

　　8月5日，根据中国科学技术大学信息，该校生命科学与医学部周荣斌、江维教授团队与转化医学与创新药物国家重点实验室唐任宏团队合作，发现肿瘤免疫治疗新潜在靶点。

　　《科学》(Science)杂志8月4日在线发表了这一研究成果，这项研究中，研究人员通过构建不同的肿瘤模型研究神经应激感应中枢在肿瘤免疫中的作用，发现了下丘脑-垂体轴及其产生的激素α-MSH，可以通过其受体MC5R促进髓系造血和免疫抑制性的髓系细胞产生，从而促进肿瘤生长，MC5R有望成为一个潜在的肿瘤免疫治疗新靶点。

　　三、肿瘤投融资与合作

　　SEngine Precision Medicine获1000万美元A2轮融资，推动个性化癌症治疗

　　近日，总部位于西雅图的精准肿瘤治疗公司SEngine Precision Medicine宣布完成1000万美元A2轮融资，到目前为止该公司的融资总额达1900万美元。SEngine Precision Medicine是一家精准肿瘤治疗公司，利用患者特异性肿瘤细胞在3D培养物上进行预先测试药物，研发新的癌症疗法。作为世界知名的Fred Hutchinson癌症研究中心的衍生公司，SEngine在诊断和药物发现方面拥有超过20年的研发经验。该公司正在商业化PARIS？测试，这是一种预测药物反应的下一代诊断测试，利用机器人技术和专有算法，将癌症基因组学知识与患者衍生活细胞的表型测试相结合。

　　Novasenta完成4000万美元A轮融资，研发新型免疫肿瘤候选药物

　　近日，Novasenta宣布完成4000万美元A轮融资，由风险投资公司UPMC Enterprises领投。这笔资金将使Novasenta能够推进其基于抗体的治疗方法，扩展其用于靶点发现的专有计算平台，并继续招募顶尖人才。该公司团队正在利用人类肿瘤微环境开发新的免疫疗法，使人体自身的免疫系统能够对抗癌症。该公司开发了一个用于对人类肿瘤样本进行单细胞RNA分析的专有平台，能够将先进的数据挖掘和目标验证能力相结合，以加快从发现到药物开发的进程。

　　启明创投、泉创资本共同领投，原启生物完成超1.2亿美元B轮融资

　　近日，创新生物制药企业原启生物宣布完成总金额超过1.2亿美元的B轮融资，本轮融资由启明创投和泉创资本共同领投，新投资方上海科创基金、健壹资本(原国药资本)、苏州基金、博荃资本及若干国际投资基金跟投，老股东建发新兴投资继续增持。本轮融资资金，将主要用于推进公司十余条经过充分概念验证(POC)的肿瘤细胞治疗产品管线的开发和商业化进程，继续完善公司自主创新技术平台的建设，以及未来商业化生产基地的规划与建设。

　　IDRx公司宣布完成1.22亿美元的A轮融资，专注癌症精准治疗

　　8月3日，IDRx公司宣布完成1.22亿美元的A轮融资。借鉴治愈性抗癌组合疗法，以及“鸡尾酒”疗法在治疗囊性纤维化和病毒感染方面的成功经验，IDRx的目标是开发具有高度选择性，理性设计的药物组合，克服目前精准抗癌药物的局限性，帮助更多患者在疾病的早期阶段获得更持久的缓解。

　　IDRx公司的策略是在癌细胞尚未积累很多突变的时候，就使用组合疗法，它包括强力靶向主要癌症驱动因子的药物，和阻断癌细胞逃逸通路的药物。这一策略从一开始就堵住了癌细胞的“后路”，有望获得更持久的缓解。

　　康万达完成新一轮融资

　　近日，溶瘤病毒药研发商康万达宣布完成新一轮融资和战略伙伴引入，本轮融资由东恒实业集团、华方资本和蓝山投资共同参与。据了解，本轮融资所得资金主要用于康万达新一代溶瘤病毒管线产品的临床研究和后续制导型病毒产品开发等技术发展工作。杭州康万达医药科技有限公司成立于2012年2月，致力于肿瘤系统免疫理论下的溶瘤病毒创新药物及疗法研发，康万达目前拥有溶瘤病毒管线项目7个。

　　泛恩生物完成近亿元Pre-A轮融资

　　近日，广州泛恩生物科技有限公司完成近亿元Pre-A轮融资。本轮融资由华方资本领投，瑞伏创投、亚宝药业跟投，由君义资本担任独家财务顾问，融资资金将主要用于多个细胞治疗产品的IND申报与I期临床试验。“泛恩生物”主要从事实体肿瘤免疫治疗药物开发及相关业务，自主研制了多项实体肿瘤T细胞治疗产品，以及准确筛选免疫治疗有效人群的诊断试剂。

　　益普生和Marengo Therapeutics达成合作

　　8月2日，益普生和Marengo Therapeutics宣布达成战略合作，共同将Marengo公司的两款临床前选择性T细胞受体(TCR)激活剂推进临床。这项合作将结合Marengo公司激活T细胞创新机制方面的专长，和益普生全球肿瘤学临床开发和商业化的能力。根据协议，Marengo公司将领导临床前开发活动，直至向美国FDA递交IND申请。益普生将负责临床开发和后续商业化活动。益普生将支付4500万美元的前期付款，以及潜在总额达15.92亿美元的里程碑付款。

　　Poseida Therapeutics与罗氏达成合作，开发“现货型”CAR-T疗法

　　8月4日，Poseida Therapeutics宣布与罗氏(Roche)达成策略性合作与许可协议，将合作开发“现货型”同种异体CAR-T疗法，治疗多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤与其他血液适应症。

　　根据此项协议，Poseida会获得1.1亿美元的预付款以及最高达1.1亿美元的近期里程碑与其他款项。加上未来开发与商业化里程碑，Poseida总计可获得高达60亿美元的付款。

　　另一方面，罗氏将会自Poseida获得专有权或选择权，对许多Poseida针对血液学肿瘤的同种异体CAR-T项目进行开发与商业化，这些项目包含正在进行临床1期试验，用于治疗多发性骨髓瘤的同种异体CAR-T疗法P-BCMA-ALLO1，以及预计在2023年获得IND许可，用于治疗B细胞淋巴瘤的同种异体双靶点CAR-T疗法P-CD19CD20-ALLO1。

　　四、21CC一周观点

　　诺诚健华淋巴瘤新药亚洲首方落地，瑞金医院血液专科医联体助力先行先试

　　近日，诺诚健华淋巴瘤治疗创新药Tafasitamab正式落地上海交通大学医学院附属瑞金医院海南医院(下称“瑞金海南医院”)。与此同时，Tafasitamab在博鳌乐城先行区开出首方，并在瑞金海南医院为一名符合条件的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者完成国内首例注射使用。

　　“Tafasitamab在乐城开出首方，意味着这款创新药首次在中国用于治疗患者。”诺诚健华联合创始人、董事长兼首席执行官崔霁松博士向21世纪经济报道记者介绍称，这是充分利用乐城的特许政策，让更多患者在博鳌获益的体现。诺诚健华也正在我国港澳等地区提交新药上市申请，一旦在港澳地区获批，这款创新药就可以惠及大湾区患者，并且在积极推进国家药监局批准的Tafasitamab联合来那度胺在中国的注册性试验，同时积极探索奥布替尼和Tafasitamab联合用药。

　　瑞金医院副院长赵维莅教授向21世纪经济报道记者介绍称，Tafasitamab是新型CD19单抗创新药，落地瑞金海南医院惠及了第一名亚洲患者。瑞金医院与海南省人民医院在博鳌共建国家区域医疗中心，充分利用海南博鳌乐城先行区政策优势，将瑞金医院打造成全球新药新械的中国首用者、中国新药新械的全球推广者、最佳医疗看护方案的提供者和世界临床医学进步的先行者。

　　乐城先行区管理局党委委员、常务副局长吕小蕾向21世纪经济报道记者指出，包括诺诚健华在内的企业之所以选择乐城，因为在包括海南药监局、国家药监局、国家卫健委等乐城健康相关行动部门的支持下，乐城先行先试政策已经慢慢形成了改革的红利，尤其是自乐城管理局成立以来，乐城先行区在医疗健康方面跑出了“加速度”，从政策高地迈向了产业集聚的“平台高地”。“在这个平台上，药械企业、医疗机构、医生专家积极参与、紧密协作，把全球最先进的创新医疗产品、技术和方案带到乐城，以满足群众的健康需求，解决患者用药的可及性和可支付性。”

　　胃肝样腺癌发病率被低估，MUC19或成重要生物标志物

　　近期，国际知名期刊《Cancer Communication》(影响因子15.28)在线发表了由复旦大学附属中山医院刘天舒教授团队与至本医疗共同完成的关于中国胃肝样腺癌基因图谱和重要生物标志物点MUC19的最新研究成果，该研究基于全外显子组数据绘制了胃肝样腺癌的分子特征和发展机制，为胃肝样腺癌的诊断和治疗提供了重要生物标志物。

　　据了解，胃肝样腺癌是一种罕见但恶性程度很高的胃部肿瘤，占胃癌0.3%~1%。与胃癌相比，胃肝样腺癌侵袭性极强，患者易出现肝脏和淋巴结转移，预后极差，5年生存率仅为9%。且目前无标准的治疗方案。

　　由于胃肝样腺癌发病率低，临床上较少见，所以很少有人对其进行深入研究，目前对胃肝样腺癌尚无标准的治疗方法，发病机制也不甚清楚。

　　而上述对MUC19这一重要生物标志物的研究，或许将推进胃肝样腺癌的诊断和治疗。至本医疗生物信息科学家连保峰博士告诉21世纪经济报道，目前胃肝样腺癌发病率被低估，发现这一生物标志物有利于患者确诊，患者只要采血进行快筛检测，看MUC19是否有突变即可，相当于可能成为胃肝样腺癌的肿瘤的诊断标志物。

　　六、肿瘤知识点-热门靶点解析

　　21CC将继续推出中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会与北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合发布的《2021年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》的热门靶点研究内容。上述协会、基金会旨在通过年度评述推动投资人和研发机构合理投入与研发，对热门领域避免过度投入导致“高水平重复”现象出现，同时对能够填补临床空白的创新领域给予关注，从而优化新药研发资源配置，便于中国医药创新产业可持续发展。

　　CDC7

　　1.靶点机制

　　细胞分裂周期7(cell division cycle 7，CDC7)相关蛋白激酶是一种从酵母到人类的丝氨酸/苏氨酸激酶，通过与活化亚单位Dbf4/S期激酶激活剂(ASK)结合而激活，在每个复制起点的起始调节中起关键作用。越来越多的证据表明，CDC7在肿瘤细胞中起着重要作用，可诱导细胞增殖，并可能与多种恶性肿瘤的预后有关。研究发现，CDC7在胶质母细胞瘤(GBM)中高表达，与GBM患者的不良预后相关。此外，CDC7诱导GBM细胞产生放射抵抗，CDC7敲除与放射治疗结合时增加细胞凋亡。CDC7通过调节RAD54L启动子活性来调节DNA修复/重组蛋白54L(RAD54L)的表达。在治疗上，CDC7抑制剂在体外和体内都能抑制肿瘤细胞生长。总之，CDC7促进GBM的增殖，诱导放射抵抗，并可能成为GBM的潜在治疗靶点。

　　2.临床研究申报概况

　　针对CDC7靶点，国际上正在已进行过多项临床研究，包括Simurosertib(TAK-931)、AS-0141、XL-413等，但多为I期或I/II期研究。目前国内仅有正大天晴的CDC7抑制剂在进行临床研究，为TQB3824在晚期恶性肿瘤受试者中的安全性和药代动力学I期临床研究。

　　3.简评

　　目前在国内进入临床研究的CDC7靶向药较少，国内企业再鼎医药等已经也有布局CDC7抑制剂，新一代的代谢稳定的CDC7抑制剂仍然需更多研究探索，以满足临床上的需求。从作用机制分析，CDC7抑制剂联合放疗有可能逆转放疗耐药，如果联合DNA损伤修复通路抑制剂可能协同抗肿瘤作用，可在单药I期研究积累初步数据的同时积极探索。

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