EGFR-TKI耐药治疗新机制、新策略

　　过去十余年，以EGFR为靶点的分子靶向治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中独领风骚。然而，绝大多数EGFR-TKI在经过一段时间治疗之后，都会产生耐药。EGFR-TKI耐药后的治疗往往乏善可陈。

　　所幸，肺癌领域的研究者们不畏困难，进行了诸多EGFR-TKI耐药机制以及耐药后治疗方式的研究，在2022年8月6日至9日由国际肺癌研究协会（IASLC）在奥地利维也纳主办2022年世界肺癌大会（WCLC）上，就展现了相应的研究成果，让我们一睹为快。

　　新耐药机制出现，

　　1年后奥希替尼耐药与它有关！

　　EGFRC797X是奥希替尼在一、二线治疗后最常见的获得性耐药，需要研发新一代靶向药物予以解决

　　标题：Real-WorldLandscapeofEGFRC797XMutationasaResistanceMechanismtoOsimertinibinNon-smallCellLungCancer

　　摘要号：MA07.03

　　第三代EGFR-TKI奥希替尼的出现，给EGFR突变晚期NSCLC患者的预后带来了巨大的改善。不幸的是，奥希替尼在使用之后也会出现耐药，其中，EGFRC797X突变是其中的主要机制之一。

　　为了研究该耐药在真实世界的情况，来自美国的S.SRamalingam教授团队利用GuardantINFORM真实世界临床基因组数据库，评估EGFR突变NSCLC中EGFRC797X及其共突变的检测率和生物标志物以及其他耐药突变的情况[1]。

　　该研究一共纳入了71430例NSCLC患者，其中，9306例患者具备EGFR外显子19缺失或L858R，1337例患者和713例患者既往接受过奥希替尼一线和二线治疗，结果显示：

　　在接受过奥希替尼一线治疗的患者中，MET和CCNE1的脱靶扩增是在使用奥希替尼治疗1年之内最主要的耐药机制。但是，随后该类耐药机制会减少，而EGFRC797X突变会随着时间的推移逐步增加，最终成为奥希替尼治疗1年之后最常见的耐药突变机制。至MET、CCNE1扩增以及EGFRC797X突变的中位时间分别为10.5个月、9.1个月和16.8个月；

　　在使用奥希替尼一线治疗5年之后，MET、CCNE1扩增以及EGFRC797X突变的累积发生率分别为6.4%、7.9%和8.0%，而在第38个月时，EGFRC797X突变的累积发生率就超过了MET、CCNE1扩增（图1A）；

　　在使用奥希替尼二线治疗5年之后，MET、CCNE1扩增以及EGFRC797X突变的累积发生率分别为7.2%、10.3%和17.5%，而在第19个月时，EGFRC797X突变的累积发生率就超过了MET、CCNE1扩增（图1B）；

　　在出现G360（一种进展的代表）1个月内停用奥希替尼的患者中，EGFRC797X突变的累积发生率亦更高。

　　总之，EGFRC797X是奥希替尼一、二线治疗之后最常见的靶内和脱靶耐药突变，累积发生率分别是8.0%和17.5%，在奥希替尼使用1年之后，EGFRC797X突变发生率超过MET和CCNE1的脱靶扩增。该研究结果提示未来应该研发新一代的EGFR-TKI以应对EGFRC797X突变。

　　靶向联合免疫能否

　　成为EGFR-TKI耐药后治疗选择？

　　安罗替尼联合PD-1抑制剂或可成为EGFR-TKI耐药的肺腺癌患者的后线治疗选择

　　标题：AnlotinibCombinedwithPD-1InhibitorsMayBenefitAdvancedNon-smallCellLungCancerPatientsAfterFailureofEGFR-TKITherapy

　　摘要号：EP08.01-102

　　上海市胸科医院钟润波教授团队的俞莲教授率领团队进行了本研究，旨在探寻抗血管生成药物和PD-1单抗在EGFR-TKIs治疗失败的EGFR突变肺腺癌患者中的疗效。

　　该研究是一个回顾性研究，研究者纳入了38例EGFR-TKI治疗失败的肺腺癌患者，这些患者在后续的治疗中使用了安罗替尼联合PD-1单抗治疗，该治疗模式被纳入了最终分析。研究者在38例患者中均再次进行了组织活检，研究结果显示：

　　这些患者的中位无疾病进展生存（mPFS）时间为4.33个月（95%CI2.62-6.04），中位总生存期（mOS）时间为11.83个月（95%CI7.37-16.3）;

　　大部分患者（73.7%）接受联合治疗的线数均为4线及以上，此类患者的mPFS和mOS分别为4.03个月（95%CI2.41-5.66）和11.83个月（95%CI7.95-15.72）；

　　这些患者的疾病控制率为92.1%；

　　3例患者因不良反应而停止治疗，但是，其他诸如虚弱、食欲不振、口腔溃疡等不良反应，均在可控范围之内，且可以逆转。

　　总之，安罗替尼联合PD-1抑制剂或可成为EGFR-TKI耐药的肺腺癌患者的后线治疗选择，未来还需要进行更多的前瞻性研究对于该观点予以证实。

　　针对EGFR基因突变的靶向治疗为晚期肺癌患者带来了巨大生存获益，阐明其耐药机制、研发新型治疗模式仍是目前的研究热点。

　　上述两项研究分别研究了EGFR-TKI耐药的分子机制的动态分布，以及在耐药患者中探索新型免疫联合治疗的可行性。

　　第一项研究表明，EGFRC797X继发突变是奥希替尼最主要的靶内耐药机制，尤其是PFS超过1年的患者，这提示研发新型的EGFR抑制剂具有重要的临床价值；而旁路激活更多见于早期耐药。

　　第二项研究表明，在EGFR靶向治疗失败后，采用免疫联合抗血管生成药物具有不错的疗效，值得进一步探索。

　　本文首发：医学界肿瘤频道，如有侵权请联系删除