DEB-TACE联合抗血管生成剂Vandetanib，一项治疗可切除肝癌的介入方案

　　一篇发表在JVIR上的研究报告了一项试点、开放标签、0期、单臂、机会之窗实验（NCT03291379），评估了vandetanib洗脱不透射线栓塞（BTG-002814）用于可切除肝脏恶性肿瘤患者经动脉化疗栓塞（TACE）的安全性和耐受性。

　　TACE被认为是不可切除肝细胞癌（HCC）的标准治疗方法，但单纯TACE治疗后肿瘤容易再次发生进展。因此，改进给药技术，研究通过TACE局部递送新的抗癌药物，建立复发机制，是改善肝癌治疗的关键途径。

　　治疗后成像缺乏栓子可见性是改善TACE期间给药和了解肿瘤分布的限制。最近一种不透射线的栓子完成开发，可以使用计算机断层扫描（CT）和透视成像进行可视化，具有提供栓塞位置的术中和术后确认的优势，能够实时调整以优化患者治疗。不透射线栓子的持久可见性意味着它们可以精确评估肿瘤治疗的完整性，并可以指导后续治疗程序。

　　Vandetanib是一种VEGF2酪氨酸激酶活性的抑制剂，它还具有抗内皮生长因子受体的活性，并在转染酪氨酸激酶期间重新排列。在大型（n=331）3期临床ZETA实验中，比较了vandetanib与安慰剂的疗效在不可切除、局部晚期或转移性、遗传性或散发性甲状腺髓样癌（MTC）患者中的疗效。vandetanib在主要终点无进展生存期（PFS）和一系列次要终点（包括客观反应率）方面显示出比安慰剂显着的临床益处。因此FDA和EMA分别与2011和2013年批准vandetanib用于晚期MTC。

　　口服vandetanib同样在HCC和转移性结直肠癌（mCRC）患者的早期临床试验中进行了研究。尽管这些研究报告了类似于治疗MTC的疗效预期的和可控的毒性，但他们的疗效数据并不足以支持这一适应症的进一步发展。然而，研究vandetanib对TACE的作用有着充足的证据，众所周知,TACE通过创造缺血性肿瘤环境诱导促血管生成因子的上调。

　　Vandetanib洗脱不透射线栓塞（BTG-002814）是将2种方法结合为1种疗法的新应用，BTG-002814的安全性在一项临床前研究中进行了调查，其中1mLBTG-002814（含100mgvandetanib）的给药耐受性良好，没有产生明显的全身毒性。

　　本次研究主要终点如下：不良事件（CTCAE，4.03版）、血浆中vandetanib和N-去甲基vandetanib的浓度。

　　次要终点如下：成像检测到BTG-002814的分布；手术标本的组织病理学特征；动态对比增强（DCE）磁共振评估血流变化。探索性终点为血液生物标志物的研究。

　　该研究共有8名患者入组：2名HCC患者和6名mCRC患者。中位年龄为62.5岁。6例患者为孤立性肿瘤，1例mCRC患者有2个肿瘤，1例mCRC患者有5个肿瘤。单个肿瘤直径范围为8至82mm。所有患者都接受了BTG-002814治疗，在用BTG-002814治疗后7-21天接受了手术切除。安全性评估包括从BTG-002814给药时间到手术后28-32天的AE监测和报告。

　　所有患者都完成了BTG-002814的治疗。6名患者（75%）接受了全容量（1mL），1名接受了0.4mL，1名接受了0.9mL。所有患者在TACE后的中位时间14.0天按计划进行手术。

　　不良事件

　　手术前治疗后出现1次3级（G3）AE：G3级高血压。治疗引起的最常见的2级AE是消化不良（50%）、疲劳（50%）和高血压（37.5%）。所有患者在治疗后24小时出院。

　　手术后，有18项G3或更高级别的AE，包括长时间的胆漏和1例被认为可能与手术有关的死亡患者。死亡发生在手术后102天，并由独立数据和安全监测委员会进行了全面审查，未发现任何明确或可能的原因。由于第二次脓毒症发作，在试验结束通知后有先前胆漏的患者发生了另外一例死亡。总体而言，4名患者报告了严重不良事件（SAE）。

　　血浆和组织Vandetanib和N-去甲基Vandetanib浓度

　　血浆样本分析表明，vandetanib在经动脉给药后被迅速吸收，达到最大浓度的中位时间为2小时。所有患者的vandetanib平均最大浓度（Cmax）为24.3ng/mL。对于未接受全剂量凡德他尼的患者，Cmax显着降低。总体而言，vandetanib在血浆中保持可测量的中位数为36天。对于具有可测量血浆浓度的患者，CmaxN-去甲基vandetanib的值相似，平均Cmax为0.6ng/mL，中位Tmax为0小时。

　　6名患者可获得组织中的vandetanib和N-去甲基vandetanib水平。在1名患者中，由于固定错误而无法获得样本，而在另一名患者中，切除的肿瘤太小而无法获得额外的试验样本。在肝脏肿瘤中发现的vandetanib浓度范围为441-404,000ng/g，高于从体外研究获得的VEGF的半数最大抑制浓度。

　　组织病理学特征和栓子分布

　　总体而言，肿瘤坏死的中位百分比为92.5%。对于mCRC患者，坏死的中位百分比为92.5%。在HCC患者中，两例肿瘤的坏死百分比差异很大，其中1个为100%坏死（0%存活），另一个为5%坏死（95%存活）。在免疫组化染色方面，没有发现生物标志物（Ki-67、CD31或缺氧诱导因子1α）的表达与栓子的接近程度相关。

　　栓子量化评估显示，在评估的7名患者中，“靶向”栓子递送至肿瘤的比例从0%到78%不等，并且在HCC患者中更高。当分析包括肿瘤靶点周围1厘米的边缘时，栓塞输送增加至19.8%，当包括2厘米的边缘时，中位靶栓塞输送率为40.6%。

　　灌注成像

　　对患者内变异性的评估表明，基线灌注CT测量结果具有可重复性，AF（11.2%）和HPI（17.7%）的估计患者内变异系数较低。因此，基线测量被视为第1次访问。用BTG-002814治疗后，任何灌注CT参数AF、门静脉血流或HPI都没有显着变化。对于DCE-MR成像参数，基线的变异系数很高，在Bland-Altman图中观察到的一致性较差；因此，对治疗后变化的解释被认为是不可靠的。

　　血液生物标志物

　　TACE后肿瘤标志物癌胚抗原、甲胎蛋白和碳水化合物抗原的平均水平没有显着变化。探索性生物标志物分析表明，内皮糖蛋白、粒细胞集落刺激因子和瘦素水平升高，而VEGF-D水平在治疗前和立即治疗后样本之间降低。

　　这项首次人体试验、机会之窗研究表明，BTG-002814可以安全地输送给肝肿瘤患者，并在低血浆浓度的肿瘤中实现高药物浓度，具有良好的抗肿瘤活性。栓塞分布数据的准确性证明了不透射线栓塞在指导未来程序优化治疗方面的价值，在剂量探索和疗效研究中，进一步评估TACE联合治疗是必要的。

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