FDA批准度伐利尤单抗治疗局部晚期或转移性胆道癌

　　根据美国食品药品监督管理局（FDA）网站显示，2022年9月2日，FDA批准度伐利尤单抗（Imfinzi，阿斯利康英国有限公司）与吉西他滨和顺铂联合用于患有局部晚期或转移性胆道癌（BTC）的成年患者。

　　该批准基于TOPAZ-1（NCT03875235）的研究结果，这是一项3期、随机、双盲、安慰剂对照、多区域试验，评估了度伐利尤单抗加化疗对晚期胆道癌（BTC）患者的疗效。该实验招募了685名组织学证实的局部晚期不可切除或转移性BTC患者，这些患者之前未接受过针对晚期疾病的全身治疗。本次研究结果于今年早些时候发表在新英格兰医学杂志上。

　　本次研究56%的患者为亚洲人，37%的白人以及剩下包括黑人在内的其它族裔；50%男性和50%女性；中位年龄为64岁（范围20-85岁），47%为65岁或以上。56%患有肝内胆管癌，25%患有胆囊癌，19%患有肝外胆管癌。患者以1:1的比例随机分配接受度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂或安慰剂联合吉西他滨和顺铂。随机化按疾病状态（最初不可切除与复发）和原发肿瘤位置（肝内胆管癌与肝外胆管癌与胆囊癌）进行分层。

　　实验组给与度伐利尤单抗1,500mg+吉西他滨1,000mg/m2和顺铂25mg/m2，之后每21天为1周期，每周期第1天和第8天给药，最多持续8个周期，然后每4周使用度伐利尤单抗1,500mg；安慰剂组给药方式相同。该研究主要目标是评估度伐利尤单抗与安慰剂组的总生存期；根据RECISTv1.1评估次要终点，包括无进展生存期、客观缓解率、缓解持续时间、疾病控制率和PD-L1表达的疗效；并评估度伐利尤单抗和安慰剂组的安全性和副作用，根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版对不良事件进行分级。

　　实验结果

　　度伐利尤单抗和安慰剂组的中位OS分别为12.8个月（95%CI：11.1、14）和11.5个月（95%CI：10.1、12.5）（p=0.021）。度伐利尤单抗和安慰剂组的中位无进展生存期分别为7.2个月（95%CI：6.7、7.4）和5.7个月（95%CI：5.6、6.7）。研究者评估的总体反应率为27%和19%（95%CI:15%-23%）。

　　度伐利尤单抗组256名患者（75.7%）和安慰剂组266名患者（77.8%）发生了3级或4级不良事件，最常见的不良事件为贫血（48.2%）、恶心（40.2%）、便秘（32.0%）和中性粒细胞减少（31.7%），，安慰剂组常见不良反应为贫血（44.7%）、恶心（34.2%）和中性粒细胞减少（31.0%）。度伐利尤单抗组的免疫介导不良事件发生率为12.7%，安慰剂组为4.7%。度伐利尤单抗组2.4%的患者和安慰剂组1.5%的患者发生3级或4级免疫介导的不良事件。

　　TOPAZ-1试验中的大型国际患者群体代表了晚期胆道癌患者的一般人群，并且治疗组之间的基线特征相似。在所有分析的亚组中观察到使用度伐利尤单抗和化疗的总体和无进展生存获益的趋势。尽管与世界其他地区的亚组相比，亚洲亚组的生存率似乎有相对较大的改善，但该研究的规模并未针对任何单独的亚组评估，也没有针对多重性进行调整。

　　10多年前的ABC-02试验确立了晚期胆道癌的一线护理标准，该试验显示吉西他滨和顺铂的中位总生存期为11.7个月，而吉西他滨单药治疗为8.1个月。TOPAZ-1的吉西他滨和顺铂组的结果与吉西他滨和顺铂的历史对照相当，中位总生存期为11.5个月，估计18个月和24个月的生存率分别为25.6%和10.4%。在化疗中添加度伐利尤单抗作为一线治疗与0.80的总生存风险比相关（95%CI，0.66至0.97；P=0.021）。虽然在度伐利尤单抗和安慰剂组中分别有24.9%和10.4%的患者在24个月时存活，但尚不清楚去化疗加用度伐利尤单抗的晚期胆道癌患者是否可以实现超过24个月的长期生存率。

　　相关研究进展

　　度伐利尤单抗是一种选择性、高亲和力的人IgG1单克隆抗体，可阻断程序性死亡配体1（PD-L1）与程序性死亡1（PD-1）和CD80的结合，使T细胞能够识别和杀死肿瘤细胞。在多项涉及多个晚期实体瘤的临床研究中展示了令人鼓舞的抗肿瘤活性。

　　度伐利尤单抗早于2017年5月1日被FDA批准用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者。2017年年底，PACIFIC研究成果重磅发布，治疗非小细胞肺癌的PFS和OS结果双登顶，次年2月被FDA批准用于不可手术切除的NSCLC放化疗后未进展的患者。之后度伐利尤单抗又凭借CASPIAN试验的优秀表现，FDA于2020年3月批准度伐利尤单抗用于广泛期小细胞肺癌。然而同年的MYSTIC3期度伐利尤单抗联合或不联合Tremelimumab与标准化疗在转移性非小细胞肺癌一线治疗中的比较宣告失败未达到OS与PFS终点。

　　不过在肝胆领域，Expansion2期实验中Tremelimumab加度伐利尤单抗治疗不可切除肝细胞癌患者的T300+D方案却显示出了令人鼓舞的成功。目前HIMALAYA3期试验与EMERALD-33期试验Tremelimumab加度伐利尤单抗治疗肝细胞癌的更多细节和进展将在ESMO2022上等待披露。而一项关于mNSCLC中阳性POSEIDON3期试验的最新报告将展示在度伐利尤单抗加化疗的基础上接受有限疗程Tremelimumab治疗的患者的四年OS结果。

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