克服三阴性乳腺癌耐药新机制！

　　JHematolOncol：环状RNA通过破坏PKR稳定抑制三阴性乳腺癌应激颗粒组装并克服阿霉素耐药

　　▎临床问题：

　　环状RNA（circRNAs）是一种具有高度进化保守性和稳定性的新型调控RNA。CircRNAs有望成为多种恶性肿瘤的潜在诊断生物标志物和治疗靶点。然而，CircRNAs在三阴性乳腺癌（TNBC）中的调控功能和潜在机制在很大程度上是未知的。

　　最新发表在JHematolOncol期刊的一项研究筛选和验证了乳腺癌（BC）和TNBC组织中调控异常的CircRNAs，以及其具体的调控机制。

　　▎研究方案：

　　研究者采用RNA高通量测序技术、qRT-PCR和原位杂交技术筛选CircRNAs。然后利用体外实验、动物模型和患者来源的类器官（PDOs）来探索候选circRNAs在TNBC中的作用。为了研究其潜在机制，进行了RNA下拉实验、RNA免疫沉淀（RIP）、共免疫沉淀（co-IP）和蛋白印迹法。

　　▎主要发现：

　　本研究证明了circRNA-CREIT在阿霉素耐药的TNBC细胞中异常下调，并与不良预后相关。

　　RNA结合蛋白DHX9与侧翼的反向重复Alu（IRAlu）序列相互作用，并抑制反向剪接，从而降低circRNA-CREIT表达。

　　通过体外实验、动物模型和患者来源的类器官，结果发现circRNA-CREIT过表达显著增强了TNBC细胞对阿霉素的敏感性。

　　在机制上，circRNA-CREIT作为支架促进PKR与E3连接酶HACE1的相互作用，并通过k48连接的多泛素化促进PKR蛋白的蛋白酶体降解。

　　PKR/eIF2α信号轴表达降低被认为是circRNA-CREIT的关键下游效应，其减弱应激颗粒（SGs）的组装，从而激活RACK1/MTK1凋亡信号通路。

　　进一步的研究表明，SG抑制剂ISRIB和阿霉素联合使用可协同抑制TNBC肿瘤生长。

　　此外，circRNA-CREIT可被包裹至外泌体中，使TNBC细胞对阿霉素敏感。

　　▎展望：

　　本研究表明，靶向circRNA-CREIT和SGs可作为治疗TNBC化疗耐药的有效策略。

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