奥希替尼一线治疗生存获益更大，多重耐药机制已有解决方案！

　　深度解析奥希替尼一线治疗耐药机制及解决方案，使一线治疗“耐药无忧”。

　　近年来，随着精准医学的发展，越来越多的肺癌驱动基因被发现。其中EGFR突变是我国非小细胞肺癌（NSCLC）患者最常见的驱动基因突变，存在于约一半的患者中。所幸的是，EGFR-TKI的出现给EGFR突变晚期NSCLC患者带来了长期生存的希望。特别是三代EGFR-TKI奥希替尼，不仅可以用于一/二代EGFR-TKI耐药后，而且凭借着其优异的疗效和安全性，树立了EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的新标准，并获得国内外指南一致推荐为一线优选方案。

　　然而，与其他靶向治疗药物一样，奥希替尼一线治疗约19个月后不可避免地会发生耐药。这也使部分临床医生对一线使用奥希替尼产生顾虑，担心耐药后“无药可用”。实际上，目前临床上对奥希替尼耐药机制的认识愈加清晰，并且在耐药后已经有相应的治疗策略可用，使临床医生对奥希替尼一线治疗“耐药无忧”。

　　生存获益显著，奥希替尼是EGFR突变NSCLC一线治疗优选

　　随着多项EGFR-TKI与化疗头对头比较的研究结果公布，奠定了EGFR-TKI成为EGFR突变NSCLC一线标准治疗的地位。然而，虽然与化疗相比，一代EGFR-TKI均能显著延长无进展生存期（PFS），但总生存期（OS）均无显著获益；二代EGFR-TKI阿法替尼，虽然相比一代EGFR-TKI显著延长PFS，但OS获益未达预期[1]。由此可见，EGFR突变NSCLC一线治疗的疗效仍有待进一步提升。

　　随着FLAURA研究结果的公布，奥希替尼树立了EGFR突变NSCLC一线治疗的新标准。FLAURA研究是一项随机、对照、多中心、双盲的Ⅲ期临床试验，探索奥希替尼对比一代EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）一线治疗EGFR突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者，主要终点为研究者评估的PFS，OS为关键次要终点。

　　研究结果显示，奥希替尼一线治疗的中位PFS长达18.9个月，相比一代EGFR-TKI显著延长8.7个月，使患者疾病进展或死亡的风险降低54%（HR=0.46,95%CI：0.37-0.57），且所有亚组均显著获益[2]。此外，奥希替尼一线治疗的中位OS达38.6个月，突破了EGFR突变NSCLC一线靶向治疗的生存瓶颈[2]。值得注意的是，FLAURA研究对照组允许交叉使用奥希替尼（对照组65%的患者接受二线治疗，其中47%接受奥希替尼），在这种情况下，仍获得OS显著获益更显不易[3]。

　　奥希替尼一线治疗还可以显著降低52%的中枢神经系统（CNS）进展或死亡风险（CNSmPFS：NRvs.13.9个月，HR=0.48），减少新发CNS病灶的出现（12%vs30%）。而且，在伴有基线脑转移的患者中，奥希替尼一线治疗也可显著延长中位PFS（15.2个月vs.9.6个月，HR=0.47）[4,5]。

　　此外，奥希替尼一线治疗也具有良好的安全性。在奥希替尼暴露时间更长（20.7个月vs11.5个月）的情况下，奥希替尼仍显示出良好的耐受性及更低的不良事件发生率，患者的生活质量也得到改善[2,3,6]。

　　凭借着出色的疗效和安全性，美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、中国临床肿瘤学会（CSCO）等国内外权威指南一致推荐奥希替尼为EGFR突变NSCLC的标准一线治疗方案[7-10]。

　　奥希替尼一线治疗耐药机制逐渐明晰，应对策略日益丰富

　　奥希替尼一线治疗的长生存获益已经毋庸置疑，但对于EGFR突变NSCLC患者的治疗，临床医生不仅要考虑一线，还要综合考虑全程管理。因此，识别奥希替尼一线治疗的耐药机制并开发相应的治疗策略至关重要。

　　美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐，在奥希替尼治疗耐药后，根据进展模式选择后续治疗。对于无症状的进展、有症状的脑转移、有症状的有限全身性（颅外）进展这三种情况，可以考虑继续奥希替尼治疗+局部治疗；对于全身性多发病灶进展，则建议使用全身性治疗[7]。对于需要更换全身性治疗的患者，则应进行再次活检评估耐药机制，进而指导后续治疗[9]。

　　对于奥希替尼一线治疗的耐药机制，目前已经有多项研究进行了探索。ORCHARD研究中采集患者在一线奥希替尼耐药后的肿瘤或血浆样本，通过二代测序（NGS）检测探索性分析了患者的耐药机制，以深入了解这部分患者的耐药基因谱。结果发现，MET扩增的发生率为24%，是最普遍的耐药机制；EGFR扩增和二级EGFR突变（C797X、L718X）发生率分别为36%和7%；AKT/PTEN/PIK3CA突变的发生率为11%；BRAF融合或重排的发生率为5%；其他潜在可成靶突变相对少见：ERBB2扩增/突变2.3%，ALK融合1.7%，FGFR1/2/3融合1.7%，RET融合0.6%，RAS突变0.6%，BRAFV600E0.6%；并且MET扩增、BRAF融合和ERBB2扩增是互斥的[11]。

　　一线和二线奥希替尼治疗后耐药机制也存在一定差异。一项综述回顾性总结了奥希替尼治疗后，肿瘤组织或血液分析的耐药机制（分析研究为纳入患者数≥15的临床试验），发现奥希替尼二线治疗耐药突变的类型与一线耐药大体相似，MET扩增仍是占比最高的耐药机制，但总体发生率高于一线耐药[12]。

　　针对奥希替尼一线治疗后出现的常见耐药原因，已经有多个研究结果提供了有效的解决方案。2021年NatureCancer发表的一篇综述，针对不同的EGFR-TKI耐药机制，对相应的潜在治疗策略进行了汇总[13]。如图6所示，对于EGFR靶内突变，可选择新一代EGFR-TKI、一代EGFR-TKI+三代EGFR-TKI、EGFR-TKI+单抗类或非EGFR的TKI+单抗类，比如C797S与T790M反式突变可考虑使用一代EGFR-TKI+三代EGFR-TKI；对于非EGFR依赖型耐药，可选择驱动特异性TKI、单抗类联合TKI或抗体偶联药物（ADCs），比如MET扩增可考虑使用EGFR-TKI联合MET-TKI；对于小细胞肺癌/鳞状细胞癌转换，则可考虑使用化疗±免疫检查点抑制剂（ICIs）；对于无已知可成靶耐药机制，当前的治疗选择也愈加丰富，包括以化疗为基础的治疗、化疗±抗血管生成药物±ICIs、免疫联合治疗、单抗类联合TKI、ADCs和参加其他临床试验。

　　总而言之，虽然奥希替尼一线治疗的耐药机制具有异质性，但随着医学技术的发展以及各种新药、新方案的不断探索和研发，奥希替尼耐药后已经有解决方案可用。

　　专家点评：耐药无忧！将奥希替尼提升到一线使用可带来更大生存获益

　　FLAURA研究显示，三代EGFR-TKI奥希替尼一线治疗可显著提升EGFR突变晚期NSCLC的生存获益，其已成为多个国内外权威指南一致推荐的一线标准方案。对于奥希替尼耐药后治疗，目前指南推荐根据耐药模式选择后续治疗策略，同时推荐进行耐药后活检以探明耐药机制。对于有明确耐药机制的患者，目前有多种选择性TKI、ADC类药物显示出较好疗效，为后续治疗可提供选择；对于无明确耐药机制的患者，免疫联合治疗显示一定的生存获益；此外，多种新型治疗手段和EGFR-TKIs联合方案也展现出较好的抗肿瘤活性，未来可能成为具有潜力的策略。由此可见，奥希替尼耐药后已经不再“无药可用”。而且，有研究显示，真实世界中一线使用一/二代EGFR-TKI治疗的患者中，二线有机会接受三代EGFR-TKI治疗的患者只有23.7%[14]。因此，将三代EGFR-TKI前移到一线用药，可能为EGFR突变NSCLC患者带来更长的生存获益。

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