MBC中位OS延长超12个月！一文速览CDK4/6抑制剂3大LBA！

　　欧洲最负盛名和最具影响力的肿瘤学会议——欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会将在9月9日-9月13日（中欧夏令时）盛大召开。其中，作为ESMO年会的重中之重的Late-breakingAbstract（LBA）研究的摘要终于在昨天放！出！啦！

　　作为治疗转移性雌激素受体（ER）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌的支柱，细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4/6抑制剂已广泛应用于临床，包括哌柏西利、阿贝西利、瑞博西利以及国产新药达尔西利。

　　然而，在今年ASCO上哌柏西利的PALOMA-2报道OS结果阴性后，转移性一线治疗经历了一次地震式的争议。详情指路（点击图片跳转原文）

　　本次ESMO大会上，CDK4/6抑制剂相关LBA多达3项。其中尤其引人注目的阿贝西利的MONARCH-3的OS结果对于CDK4/6抑制剂能否稳住一线治疗地位具有非常重要的意义。

　　MONARCH3：阿贝西利+非甾体类芳香化酶抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的中期总生存期结果（LBA15）

　　基于MONARCH2，阿贝西利+氟维司群被批准用于既往内分泌治疗后进展的HR+/HER2-ABC患者，并显示显著的OS获益。MONARCH3使阿贝西利+NSAI被批准作为绝经后HR+/HER2-ABC患者的一线治疗，并显著改善无进展生存期(PFS)。本次大会将公MONARCH3的第二次中期分析(IA2)OS结果，该分析也被EMA要求纳入欧洲产品标签。

　　493例患者随机分为NSAI+阿贝西利组(n=328)和安慰剂组(n=165)。至IA2中位随访70.2个月，ITT组中位OS为阿贝西利组67.1个月，安慰剂组54.5个月(HR=0.754,95%CI:0.584-0.974，双侧p=0.0301)。在内脏疾病亚组(sVD)中，阿贝西利组和安慰剂组的mOS分别为65.1个月和48.8个月(HR=0.708,95%CI:0.508-0.985;双侧p=0.0392)。IA2没有达到两组宣布重要性的关键界限。最终OS分析的后续工作正在进行中（预计2023年）。安全性数据与阿贝马西利布的已知特征一致。

　　在MONARCH3的第二次临时预指定总生存期分析中，在ITT和sVD中都观察到更长的OS，在NSAI中添加阿贝西利后，中位OS增加了>12个月，但两者均未达正式统计显着的阈值。

　　monarcHER：阿贝西利+曲妥珠单抗±氟维司群vs曲妥珠单抗+化疗治疗HR+/HER2+晚期乳腺癌的最终OS分析（LBA18）

　　在既往接受过治疗的HR+/HER2+MBC中，与标准化疗+曲妥珠单抗相比，阿贝西利+氟维司群+曲妥珠单抗具有显著的PFS获益。本次会议上将汇报最终OS数据。

　　monarcHER(NCT02675231)是一项随机、多中心、开放标签的II期试验。患者以1：1：1随机分至A组(阿贝西利150mgPOBID、曲妥珠单抗IV、氟维司群500mgIM)、B组(阿贝西利，曲妥珠单抗)和C组(曲妥珠单抗，SOC化疗)。分层因素是ABC和可测量疾病的既往系统治疗方案的数量。同时进行探索性生物标志物分析，包括通过RNAseq评估内在亚型。

　　在数据截止时(2022年3月31日)，在237例入组患者中，治疗组共发生157例死亡：A组50例(63%)，B组54例(68%)，C组53例(67%)。经过52.9个月的中位随访时间，三组的mOS分别为30.3、31.43和22.7个月(AvsC:HR0.75[95%CI0.47,1.21];标称双面p值0.243;BvsC:HR0.73[95%CI0.46,1.15];标称双面p值0.177)。

　　在探索性RNAseq分析中，与非luminal亚型相比，luminal亚型PFS(8.6v5.4个月，HR0.54,95%CI0.38,0.79)和OS(31.7v19.7个月，HR0.68,95%CI0.46,1)均较长。更新后的PFS和安全性结果与初步分析一致（数据截止日期：2019年4月8日）。

　　与化疗加曲妥珠单抗相比，阿贝西利加曲妥珠单抗±氟维司群在数值上改善了HR+/HER2+ABC患者的OS，且安全性可控。

　　DAWNA-2：达拉西利+来曲唑或阿那曲唑一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌（LBA16）

　　III期的DAWNA-2研究由我国徐兵河院士领衔，主要探讨了达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑用于一线治疗HR+/HER2-进展期乳腺癌的价值。

　　DAWNA-2是一项随机、多中心、双盲、III期临床试验，在中国42个中心进行。未经治疗、任何绝经状态的HR+/HER2-局部复发或转移性BC患者被以2:1随机分配接受达拉西利(150mg,po,qd,d1-21,q4w)或安慰剂+来曲唑(2.5mg,po,qd)或阿那曲唑(1mg,po,qd)。主要终点为每位研究者的PFS(INV)。在186个(预期总事件的70.5%)PFS事件发生后(2022年6月1日)进行预先指定的中期分析，相应的优势边界为单侧P<0.0076。

　　456例患者随机分为dalp+来曲唑/阿那曲唑(N=303)或安慰剂+来曲唑/阿那曲唑(N=153)。中位随访时间分别为21.7和21.4个月，与安慰剂组相比，dalp组每INV的PFS显著改善(中位，30.6个月[95%CI30.6-NR]vs18.2个月[16.5-22.5];HR0.51[95%CI0.38-0.69]，单侧P<0.0001)。无论绝经状态如何，dalp带来的PFS受益明显。每INV的ORR和DoR均有利于dalp组。

　　dalp组中最常见的≥3级不良事件（AE）为中性粒细胞减少(85.8%[3/4级，64.6%/21.2%]vs0)和白细胞减少(66.6%[3/4级，65.9%/0.7%]vs0)。dalp组和安慰剂组的严重不良事件（SAE）发生率分别为11.9%和6.5%；分别有4.0%和2.0%因AE而停止治疗。

　　在来曲唑/阿那曲唑中添加dalp可显著延长HR+/HER2-ABC中的PFS，且毒性可控。除哌柏西利、瑞博西利和阿贝西利外，Dalp是第4种联合来曲唑/阿那曲唑一线治疗HR+/HER2-ABC，或与氟维司坦联合治疗经治HR+/HER2-ABC中，显示出生存获益的CDK4/6抑制剂。

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