肺癌一线去化疗、三代EGFR-TKI新数据，ESMO LBA重磅盘点！

　　恰逢中秋之际，2022年欧洲肿瘤学会（ESMO）年会即将于9月9日至9月13日隆重召开。目前ESMO官网先前已经公布了绝大多数研究的摘要信息，而Late-breakingAbstract（LBA）直到今日才徐徐揭开面纱。LBA摘要此次肺癌板块独占六项，其间靶向治疗与免疫治疗交相辉映，令人瞩目。

　　“医学界肿瘤频道”特整理肺癌领域的6项LBA，这些肺癌治疗领域的精彩研究！

　　ADAURA更新：奥希替尼术后辅助治疗EGFR突变IB-IIIA期非小细胞肺癌患者

　　ADAURA研究是探索奥希替尼vs安慰剂（PBO）治疗手术完全切除的EGFR突变阳性（ex19del/L858R）的NSCLC患者的III期临床试验（NCT02511106）。此次报告更新了随访2年后的无病生存期（DFS），发现奥希替尼用于IB-IIIA期肺癌患者的辅助靶向治疗具有DFS获益。

　　这项研究最终面向全球共招募了682名符合要求的完全切除的EGFRmIB-IIIA期肺癌患者，以1:1的比例随机分配至奥希替尼组（n=339）和PBO组（n=343），接受奥希替尼80mgqd或PBO，允许患者接受辅助化疗，首要研究终点为研究者评估的II-IIIA期患者的DFS，同时探索了对于脑转移的预防作用。

　　结果显示，在II-IIIA期患者中，奥希替尼组的3年DFS率为84%，而PBO组为34%（95%CI：0.18-0.30；HR=0.23；242/470个事件）；在总体人群中，奥希替尼组的3年DFS率为85%，PBO组为44%（95%CI：0.21-0.34；HR=0.27；305/682个事件）。

　　探索性终点方面，与PBO组相比，奥希替尼组发生局部或远处复发的患者数量更少。在II-IIIA期患者中，奥希替尼组比PBO组脑转移复发率降低，中枢神经系统（CNS）DFSHR为0.24（95%CI：0.14-0.42；HR=0.24；63/470个事件）。在安全性上，奥希替尼辅助治疗长期安全性与既往数据一致。

　　研究人员认为，2年随访数据显示奥希替尼可使患者长期DFS获益，这一结果强化了奥希替尼作为EGFRmIB-IIIA期非小细胞肺癌患者在完全肿瘤切除（±化疗）后的标准治疗的地位。

　　基于CheckMate816研究：纳武利尤单抗+含铂双药化疗新辅助治疗可手术的NSCLC患者的病理学特征及有效性分析

　　CheckMate-816研究是一项随机对照III期临床研究，旨在探索对于潜在可手术的I-III期NSCLC患者，术前给予3周期纳武利尤单抗（N）联合含铂双药化疗（C）作为新辅助治疗的疗效及安全性研究后续分析表明，原发性肿瘤（PT）中的肿瘤活性残留（RVT）与N+C的无事件生存（EFS）相关。研究者发现，不论无论淋巴结受累（LN-I）情况如何，新辅助N+C均可使可切除NSCLC患者获益。

　　这项研究共纳入了265例可手术NSCLC患者，随机接受N360mg+CQ3W或CQ3W治疗共3周期，之后进行手术切除，LN-I是主要分层因素，故而将受试者分为四组，分别是无LN-I/N+C组（n=72）、存在LN-I/C组（n=51）、存在LN-I/N+C组（n=68）和存在LN-I/C组（n=74）。主要研究终点是病理完全缓解（pCR）和EFS。

　　总体结果显示，不论有无LN-I，N+C组与C组相比pCR率都有所提高；在有或没有LN-I的患者中可以观察到类似的EFS获益（HR：0.69vs0.74）。

　　N+C亚组分析显示，在PT和LN中RVT均为0%的LN-I患者EFS疗效最佳，其次是在PT或LN中RVT为0%的患者；PT和LN中RVT>0%的患者EFS较短（以上三类患者2年EFS率分别为：92%、76%和49%）。

　　LN-I亚组分析显示，N+C组与C组相比，肿瘤活性残留比率（%RVT）下降；而治疗组之间的组织病理学特征无明显差异。时间依赖性ROC曲线分析显示，在有或没有LN-I（N+C）的两名患者中，PT中的%RVT可预测2年的EFS（AUC：0.76和0.73），不过用于免疫治疗长期疗效预测的%RVTcut-off值仍有待进一步研究。此次报告未展示安全性相关数据。

　　研究表明，不论淋巴结受累情况如何，N+C新辅助治疗是可切除NSCLC患者的新治疗选择。PT中的%RVT对于N+C治疗的无事件生存期预测的临床指标具有潜在价值。

　　APPLE：奥希替尼治疗EGFR突变NSCLC患者（监测血浆T790M）的II期随机临床试验

　　APPLE是一项针对常见EGFR突变阳性、初治NSCLC患者的随机、非比较、开放标签、3臂的II期研究（此次报告仅限于B组和C组），旨在评估纵向血浆EGFRT790M监测和最佳测序策略的可行性。

　　这项研究共纳入了103例吉非替尼治疗后切换至奥希替尼的患者，分为B组[吉非替尼治疗，直到出现循环肿瘤DNA（ctDNA）EGFRT790M突变或进展（PD）]和C组（吉非替尼直到PD），其中ctDNA通过cobasEGFRTestv2评估，疾病进展根据RECIST1.1评估。主要研究终点为切换至奥希替尼治疗后第18个月时的无进展生存率（PFSR-OSI-18），次要终点包括反应率、总生存期（OS）和脑无进展生存期（BPFS）。

　　在B组中，17%的患者（8/47）在RECISTPD之前，基于ctDNAT790M阳性转用奥希替尼，中位随访时间为30个月。该研究达到了其主要终点——PFSR-OSI-18在B组中为67.2%（84%CI56.4%-75.9%），在C组中为53.5%（84%CI42.3%-63.5%），B组和C组的中位无进展生存期（PFS）分别为22.0个月（95%CI18.6-NR）和20.2个月（95%CI14.6-35.0）。

　　次要研究终点方面，B组目前尚未达到中位OS，而C组为42.8个月（95%CI：27.0-NR）。B组和C组的中位BPFS分别为24.4个月（95%CI：17.9-28.6）和21.4个月（95%CI：14.5-42.8）。在安全性上，两种药物的毒性报告与预期一致。

　　研究表明，通过Cobasv2.0PCR试验对第一代EGFR抑制剂治疗的晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者的ctDNAT790M状态进行连续监测是可行的，未来可能可以通过完善ctDNA检测提前应用奥希替尼，以降低复发转移风险。

　　INSIGHT2初步结果：Tepotinib+奥希替尼治疗一线使用奥希替尼进展的EGFR突变阳性伴发MET扩增的晚期非小细胞肺癌

　　INSIGHT2是一项开放标签的II期临床研究中，旨在探究携带MET扩增（METamp）的晚期EGFRmNSCLC患者在一线奥希替尼治疗耐药后联用tepotinib（MET-TKI）和奥希替尼的潜在疗效。

　　该研究使用了两种MET扩增的检测方式，分别是在组织活检（TBx）中通过FISH（METGCN≥5和/或MET/CEP7≥2），以及在液体活检（LBx）中通过NGS（METGCN≥2.3;Archer）检测。该研究共筛查了425例受试者，其中139名（33%）患者通过FISHTBx检测到METamp，47名（11%）患者通过NGSLBx检测到METamp。

　　最终100名患者接受了tepotinib500mg（450mg活性成分）+奥希替尼80mg每日一次（TEP+OSI组），12名患者最初被随机分配至单独使用tepotinib（TEP组）。研究的主要终点为接受TEP+OSI治疗的FISHMETamp患者的客观缓解率（ORR），本次报告展示了初步研究结果。

　　在22名TEP+OSI治疗的患者中，经过≥9个月的随访，ORR为54.5%，其中50%（6/12）的应答者仍在治疗中。在48名FISHMETamp患者中，随访时间≥3个月，ORR为45.8%，暂时未达到中位缓解持续时间（DoR）。

　　在12名TEP治疗的患者中，出现1例PR（ORR为8.3%），7名患者在PD时转为TEP+OSI治疗，5名患者仍在接受TEP治疗。

　　在药物安全性方面，任何级别治疗相关AE的发生率为73.9%（65/88），G≥3的AE的发生率为23.9%（21/88），最常见的副反应为腹泻、外周水肿和甲沟炎，其中6.8%（6/88）的患者出现停药。

　　对INSIGHT2的初步分析显示，TEP+OSI方案在1L奥希替尼治疗后出现METamp耐药突变的EGFRmNSCLC患者，具有显著疗效和良好耐受性，并且能够在该人群中继续仅口服药物的治疗方式。这一方案对于一线使用奥希替尼进展后的NSCLC患者具有重大意义。

　　信迪利单抗联合安罗替尼vs铂类作为转移性非小细胞肺癌（SUNRISE）的一线治疗的疗效：一项开放标签、多中心、随机、II期研究

　　信迪利单抗联合安罗替尼的“无化疗”策略在初治晚期NSCLC的I期研究中显示出潜在的临床益处。在这里，我们提出了第一个II期随机试验，比较了信迪利单抗联合安罗替尼与铂类化疗药在初治转移性NSCLC中的疗效。

　　这项开放标签的II期研究在6个中心进行。既往未经治疗的IV期EGFR/ALK/ROS1阴性NSCLC患者符合条件。患者被1:1随机分配至A组（信迪利单抗200mg第1天，安罗替尼12mg，QDD1-14）或B组（铂类化疗，疾病进展后允许交叉至信迪利单抗组），按组织学和PD-L1表达分层。q3w，直至出现疾病进展、无法耐受的毒性、停药或死亡等事件。信迪利单抗用药时间为24个月或35个疗程。主要终点是ORR，次要终点包括无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、DoR、OS和安全性。

　　在2019年11月至2022年7月期间，共有89名患者入组（A组43人，B组46人）。截至2022年7月15日，中位随访时间为13.1个月，84名患者的数据可供评估（41vs43）。A组的ORR为50.0%（95%CI33.8%-66.2%），而B组为32.6%（95%CI19.1%-48.5%），DoR为16.3vs6.2个月。DC为85.0%（95%CI70.2%-94.3%）vs93.0%（95%CI80.9%-98.5%），中位PFS为10.8vs5.7个月（HR0.4；95%CI0.25-0.74）。OS尚未成熟。A组和B组分别发生3-4次与治疗相关的不良事件（TRAE），分别为11.6%和43.5%。A组最常见TRAE的是甲状腺功能减退、低钠血症和AST升高。在B组发现TRAE的患者中，有2例患者终止治疗，1例死亡，而在A组中没有观察到死亡病例。

　　在这项初步的中期分析中，与化疗相比，信迪利单抗联合安罗替尼有改善初治转移性非小细胞肺癌疗效和生存率的趋势。按照预先计划，将对至少87名可评估患者进行统计假设检验。

　　接受TKI治疗后发生进展的EGFR突变非鳞状非小细胞肺癌患者采用信迪利单抗+IBI305+化疗或信迪利单抗+化疗vs单独化疗的疗效：III期ORIENT-31研究的第二次中期分析

　　■摘要号：LBA58

　　随机、双盲、3期ORIENT-31研究旨在评估TKIs治疗后发生进展的EGFR突变非鳞状NSCLC患者中，化疗+信迪利单抗联合或不联合IBI305（贝伐单抗生物仿制药）与单独化疗的疗效。第一次中期分析显示信迪利单抗+IBI305+化疗与单独化疗相比显着提高了PFS（Lu,etal.LancetOncol2022）。

　　符合条件的患者被随机分配至A组（信迪利单抗+IBI305+化疗）、B组（信迪利单抗+安慰剂+化疗）和C组（安慰剂1+安慰剂2+化疗），分配比例为第一阶段1:1:1，第二阶段2:2:1。信迪利单抗/安慰剂1（200mg）、IBI305/安慰剂2（15mg/kg）、培美曲塞（500mg/m2）和顺铂（75mg/m2）静脉注射Q3W4个周期，然后维持信迪利单抗/安慰剂1治疗，IBI305/安慰剂2和培美曲塞。主要终点是根据免疫相关缓解评价标准（irRC）评估的PFS。根据预先制定的统计分析计划，本次报告旨在评估B组和C组之间的PFS，并且在第一次中期分析上已经得到了A组优于C组的结论。

　　数据截止时（2022年3月31日），一共有476名患者入组（A/B/C组：158/158/160）。中位年龄为57.0岁。37.0%的患者有脑转移。此前，63.0%的患者接受了第一代或第二代EGFR-TKI治疗，26.3%的患者接受了第一代或第二代和第三代EGFR-TKI治疗，10.5%的患者接受了一线第三代TKI治疗。中位随访时间为13.1个月，irRC的中位PFS在A组为7.2个月（6.6-9.3），在B组和C组分别为5.5个月（4.5-6.1）和4.3个月（4.1-5.3）。与C组相比，B组的PFS显着提高（HR0.723,95%CI:0.552,0.948；P=0.0181）。irRC确认的A、B和C组ORR分别为48.1%、34.8%和29.4%；DCR分别为86.1%、81.6%和75.6%；中位DOR为8.5个月，7.4个月vs5.7个月。治疗中出现的不良事件≥3级的，分别发生在59.5%、46.2%和56.9%的患者中。

　　与单独化疗相比，信迪利单抗+IBI305+化疗或信迪利单抗+化疗显着改善接受EGFR-TKI治疗进展的晚期EGFR非鳞状NSCLC患者的PFS。

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