达尔西利联合AI一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌首次亮相，效果惊艳

　　DAWNA-2研究中期分析数据新鲜出炉，达尔西利联合AI一线治疗PFS突破30个月。

　　一年一度的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会如期而至，于2022年9月9日至13日（中欧夏令时）在法国巴黎以线上线下结合形式隆重召开，汇聚全球肿瘤领域专家学者，分享最新研究进展，探讨未来探索方向。本届大会中，由哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授作为PI之一参与的DAWNA-2研究入选“ProfferedPaper”专场（LBA16），以口头报告形式公布中期分析结果，中国“达”案再一次唱响国际舞台。DAWNA-2研究是一项多中心、随机、对照、Ⅲ期临床试验，评估达尔西利联合芳香化酶抑制剂（AI：来曲唑或阿那曲唑）一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的价值[1]。本次大会公布的中期分析结果显示，达尔西利联合组的中位无进展生存期（PFS）突破30个月，是目前CDK4/6抑制剂联合AI一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌中的最长PFS，有望成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线优选方案。医学界肿瘤频道特邀张清媛教授接受专访，解读研究数据，展望达尔西利应用前景。

　　剑指一线治疗，达尔西利联合AI总人群PFS和ORR创新高

　　达尔西利是中国首个原研CDK4/6抑制剂，基于DAWNA-1研究的显著疗效[2]，达尔西利于2021年12月经国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，适应症为联合氟维司群用于经内分泌治疗后进展的HR+/HER2-复发或转移性乳腺癌的治疗。

　　DAWNA-2研究是达尔西利的另一项重磅Ⅲ期临床研究，评估达尔西利联合AI一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效和安全性。研究入组标准为：1）病理证实的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌；2）ECOGPS评分0/1分；3）任何绝经状态；4）既往未接受过CDK4/6抑制剂治疗；5）晚期阶段未接受过系统治疗；6）根据RECISTv1.1，可测量的疾病或不可测量的仅有骨病灶的疾病（溶解性或混合性）。患者按2:1随机分组，分别接受达尔西利150mgqd+来曲唑（2.5mgqd）或阿那曲唑（1mgqd）和安慰剂+来曲唑或阿那曲唑治疗。研究根据内脏转移状态（是或否）、既往是否经内分泌（新）辅助治疗以及内分泌治疗药物（来曲唑或阿那曲唑）进行分层。主要研究终点为研究者评估的PFS（预设单侧P≤0.0076为优效）。

　　该研究共纳入了456例中国患者，其中达尔西利组303例，安慰剂组153例。两组患者的基线特征基本相同，例如，达尔西利组和安慰剂组分别有60.7%和60.8%的患者有内脏转移，39.6%和35.3%的患者为绝经前人群。

　　截至2022年6月1日，共发生186例PFS事件，达到预设中期分析。达尔西利组和安慰剂组中研究者评估的中位PFS分别为30.6个月和18.2个月；达尔西利组疾病进展或死亡风险降低49%（HR=0.51，95%CI：0.38-0.69，P＜0.0001）。两组中独立审查委员会（IRC）评估的中位PFS分别为NR和22.5个月；达尔西利组疾病进展或死亡风险降低50%（HR=0.50，95%CI：0.36-0.70，P＜0.0001）。

　　张清媛教授特别强调，“在联合AI一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的所有CDK4/6抑制剂中，达尔西利PFS首次突破30个月，显示达尔西利疗效的优异性。”

　　值得一提的是，研究者和IRC评估的肿瘤反应指标结果也倾向于达尔西利组。研究者评估的客观缓解率（ORR）分别为57.4%vs47.7%；IRC评估的ORR分别为62.4%vs53.6%。研究者评估的临床获益率（CBR）分别是86.8%vs79.7%；IRC评估的CBR分别是86.5%vs75.8%。研究者评估的中位缓解持续时间（DoR）分别为NR和15个月；IRC评估的DoR分别为NR和20.9个月。张清媛教授特别指出，“在CDK4/6抑制剂联合AI一线治疗的同类型研究中，DAWNA-2研究达到了目前最高的ORR。”

　　在安全性方面，DAWNA-2研究中达尔西利的不良反应与既往研究中报道的相似，并未出现新的安全性信号。血液学毒性最常见不良反应仍然是中性粒细胞减少，但未发生因中性粒细胞减少导致的发热；至首次出现中性粒细胞减少的中位时间为28天，≥3级中性粒细胞减少的中位持续时间仅3天。非血液毒性方面，再次验证达尔西利的肝脏安全性优势且其他可感知副作用发生率较低，整体安全性良好。

　　聚焦中国绝经前后和内脏转移患者，达尔西利联合AI一线治疗改善PFS

　　与美国患者相比，中国乳腺癌患者更为年轻，中位诊断年龄大概为48-50岁[3]，并且约有60%的患者在确诊时为绝经前状态[4]。张清媛教授指出，“年轻患者对疗效和生活质量的要求更高，绝经前患者的预后可能比绝经后患者更差，因此，需要开发好的药物满足这类患者的治疗需求。”

　　但是回顾既往CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的相关研究，除MONALEESA-7研究，其他一线治疗探索中仅纳入绝经后患者，因而其获批适应症也不包括绝经前患者。目前而言，CDK4/6抑制剂一线治疗绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效数据较少，鉴于中国乳腺癌患者的发病特征，需要进行Ⅲ期临床研究探讨CDK4/6抑制剂联合AI在中国绝经前患者的重要价值。

　　DAWNA-2研究的中期分析数据显示[1]，在绝经后亚组患者中，达尔西利组中位PFS为30.6个月，较安慰剂组（19.4个月）显著延长，降低疾病进展或死亡风险48%（HR=0.52，95%CI：0.36-0.75，P=0.0002）；在绝经前亚组患者中，两组中位PFS分别为NR和16.6个月，达尔西利组降低疾病进展或死亡风险47%（HR=0.53，95%CI：0.33-0.85，P=0.0039）。其他亚组分析结果显示，无论患者年龄、既往是否经内分泌治疗、激素受体表达如何，均可从达尔西利联合治疗中得到PFS获益。

　　此外，内脏转移患者预后较差，治疗挑战很大。DAWNA-2研究纳入了近60%的内脏转移患者，仍然取得了非常优秀的治疗效果，与安慰剂相比，达尔西利降低患者疾病进展或死亡风险37%（HR=0.63）。

　　“总的来看，DAWNA-2研究纳入了约40%的绝经前患者，更加符合中国临床实际。而且对于解答HR+/HER2-乳腺癌领域中内脏转移这种常见难题也交出了满意答卷。该研究的成功，实现了达尔西利联合内分泌治疗在绝经前和绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的全覆盖，可以更大程度造福于中国乳腺癌患者。”

　　或将成为一线、二线治疗优选，达尔西利广阔应用前景值得期待

　　DAWNA-1和DAWNA-2研究纳入100%中国人群，入组绝经前患者更加符合中国临床实际（DAWNA-1中还纳入晚期一线接受过化疗的患者），并且积极挑战HR+/HER2-晚期乳腺癌难治人群，疗效都不输于同类CDK4/6抑制剂，并且安全性显示出优势。从目前的研究进展来看，不管是HR+/HER2-晚期一线还是晚期二线都将成为治疗优选。

　　基于DAWNA-1研究成果，达尔西利+氟维司群已被2022年中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南（2022CSCOBC）纳入AI治疗失败后的Ⅰ级推荐。张清媛教授说到，“凭借DAWNA-2研究的重磅成果，达尔西利联合AI一线治疗方案证据确切，或将成为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的新方案。我们也期待相关适应症能早日获批，真正惠及更多乳腺癌患者。”

　　对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，达尔西利联合内分泌治疗显著提高患者PFS，延长后续开始化疗的时间，在一线及二线治疗中均取得不错的疗效，提供了可靠的循证医学证据。达尔西利还在布局研究拓宽获益人群边界，例如，在HR+/HER2+乳腺癌早期新辅助（MUKDEN-1研究）及晚期一线、二线（LORDSHIPS研究）领域已获得初步疗效；在HR+/HER2-乳腺癌（新）辅助治疗中的探索正在积极开展中。期待更多临床研究数据的公布证实达尔西利的临床获益及安全性优势，为更多乳腺癌患者带来希望和福音。

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