下一个PD-(L)1抑制剂？2022 ESMO公布ADC多癌种疗效奇迹

　　中国元素小荷尖角，新药老药攻城略地

　　2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会以线上线下相结合的方式，于9月9日至13日在法国巴黎举办。抗体-药物偶联物（ADC）是近年抗肿瘤治疗的热门赛道之一，从总体来看，本次ESMO上ADC获批药的主攻方向在于继续拓展适应症范围，并积极开拓联合治疗方案。新药主要聚焦于开拓多癌种临床试验，广泛撒网，力争网住一个或多个适应症获批。中国制药业当仁不让，积极开展国际合作，奋力奔向世界先进水平。

　　ADC何以成为抗肿瘤治疗热点？

　　ADC由靶向特异性抗原的单克隆抗体（mAb）通过连接子（linker）与细胞毒性小分子药物（payload）相偶联而成。

　　ADC的临床疗效主要取决于它的三个主要成分：抗体、连接子和细胞毒药物。ADC的作用机制较复杂，通常需要药物内化，接着由靶细胞内吞，连接子释放细胞毒药物杀伤靶细胞，必须精准地把癌细胞识别为靶细胞，才能减少副作用，获得最佳治疗效果。

　　ADC的药效学特性，使其特别适合用于治疗难治性癌症，目前的开发者选取的临床适应症也主要是聚焦在难治性癌症。更好地理解ADC和肿瘤之间的相互作用，可以对ADC的临床应用进行拓展，进一步挖掘潜力，扩大癌症适应症[1]。

　　全球掀起ADC研发热！

　　ADC药物可以广泛应用于血液肿瘤和实体瘤的治疗，并和单克隆抗体、CAR-T肿瘤疗法等形成竞争。根据2021年8月的数据，国外已有11种ADC产品获得了药监部门的批准上市，其中2019年后批准的有6种，预示着近年ADC研发进入快车道。

　　2022年全球更有13种ADC药物处在临床III期或上市申请阶段。我国至2021年已经批准4种ADC，包括1种国产ADC荣昌生物的HER2ADC维迪西妥单抗（DV）上市，DV适用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗，是首个国产获批ADC药物。

　　2021年罗氏的HER2ADC恩美曲妥珠单抗（T-DM1）销售额为21.7亿美元，Seagen和武田制药的CD30ADC维布妥昔单抗（Adcetris）销售额为12.7亿美元[2]。

　　预计到2026年，全球ADC的销售额将超过164亿美元（图1）。第一三共公司最知名的ADC产品，靶向HER2的Trastuzumabderuxtecan（T-DXd/DS8201）到2026年全球销售额会达到62亿美元，是销量和利润最高的ADC药物。主要是T-DXd可以用于几种乳腺癌亚群（HER2+，HR+/HER2?和三阴性），受众较多，患者的治疗时间也长。相比之下，2026年T-DM1销售额预计仅为23亿美元，T-DM1弱于T-DXd的原因，在于获批适应症少，仅限于HER2+乳腺癌，到2025年又将受到生物仿制药的冲击[3]。

　　T-DM1和T-DXd的对比，提示获批药的开发方必将疯狂拓展适应症范围，并积极寻求ADC和自家其它获批的抗肿瘤免疫药物，比如PD-1/PD-L1单抗等开拓联合治疗方案。

　　2022ESMO：国产ADC榜上有名

　　1.RC48G001：维迪西妥单抗开展尿路上皮癌全球多中心II期临床试验

　　Koshkin等报道将开展II期、多队列、开放标签、多中心RC48G001临床试验，以评估国产荣昌生物的HER2ADC维迪西妥单抗DV对于HER2表达、不可切除局部晚期或转移性尿路上皮癌（LA/mUC）患者的临床疗效和安全性。

　　入组患者之前接受过1或2线全身治疗，包括1线含铂化疗，根据HER2表达分为两个队列：队列A（IHC3+，或2+和ISH+）和队列B（IHC2+和ISH-，或IHC1+）。主要终点是确认的客观缓解率（cORR）。次要终点包括研究者评估的ORR、缓解持续时间、PFS、疾病控制率、OS、安全性和药代动力学参数。队列A和B正在北美和欧盟进行招募，并计划在拉丁美洲、亚太地区、和以色列同时进行（ESMO摘要#1779TiP）。

　　2.ACE-Breast-03:ARX788开展转移性乳腺癌全球II期临床试验

　　ARX788是浙江医药子公司新码生物和Ambrx联合开发的HER2靶向ADC。Hurvitz等报道ACE-Breast-03全球单臂II期临床试验，研究ARX788对T-DM1和/或T-DXd和/或含有tucatinib的药物方案耐药，HER2阳性mBC患者的疗效和安全性。

　　受试者（n=20）将随机分配2个剂量（1.6mg/kg或1.7mg/kgQ3W）。在RP2D之后，大约招募200位HER2阳性mBC受试者参加主要研究。主要终点为ORR，次要终点包括DOR、TR、BOR、DCR、PFS和OS。第一位患者于2022年2月7日入组，目前正在继续招募患者。（ESMO摘要#273TiP）。

　　3.TRS005：I期临床显示CD20+复发或难治B细胞NHL疗效

　　Shi等报道国产特瑞思的CD20-MMAEADCTRS005的单臂、多中心I期剂量递增和扩展临床试验研究，TRS005对于经过2线标准治疗失败，CD20+复发或难治B细胞NHL患者安全性好，并显示了初步疗效。

　　患者在剂量递增阶段分为七个剂量组（0.1mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kg、1.5mg/kg、1.8mg/kg、2.1mg/kg、2.3mg/kg)，采用3+3设计。截至2022年4月29日，共治疗40例患者，其中14例处于剂量递增阶段，26例处于剂量扩展阶段，在2.1mg/kg队列中的一位患者中观察到3级肝损伤，剂量目前尚未达到最大耐受剂量。78%的患者经历了TRAE，34.1%的患者出现3级TRAE，最常见的是中性粒细胞减少症（10.1%）。35位可评估疗效的患者，ORR为37.1%，疾病控制率（DCR）为60%。不同剂量组中的ORR/DCR：0.5mg/kg中的42.9%/57.1%（n=7），1.0mg/kg16.7%/16.7%（n=6），1.5mg/kg43.8%/68.8%,1.8mg/kg50%/100%（n=4），0.1mg/kg中1例SD（n=1）。不同组织学中的ORR/DCR亚型：DLBCL（n=15）中46.7%/66.7%，FL（n=14）中21.4%/42.9%，100%MCL（n=2）中为100%，MZL（n=2）中为50%/100%。（ESMO摘要#6180）。

　　ADC治疗肺癌、乳腺癌新数据公布

　　1．DESTINY-Lung02：T-DXd在HER2mNSCLC患者中显示疗效和安全性

　　第一三共公司最知名的T-DXd在既往DESTINY-Lung01临床试验数据中，6.4mg/kg的剂量组在先前治疗过的HER2突变（HER2m）NSCLC患者中显示出持久的临床活性。

　　Goto等在ESMO上公布II期临床试验DESTINY-Lung02的中期数据，评估了T-DXd5.4和6.4mg/kg不同剂量在先前治疗过的HER2mNSCLC患者中的临床获益和安全性。患者以2:1的比例随机分配至T-DXd5.4或6.4mg/kgQ3W组。主要终点是盲法独立中央审查（BICR）确认的客观反应率（cORR），次要终点包括反应持续时间（DoR）、BICR确认的疾病控制率（cDCR）和安全性。该研究目前无法对剂量进行统计比较（ESMO摘要#LBA55）。

　　数据截止前≥4.5个月随机分组的患者为预先指定的早期队列PEC，包括接受基线后肿瘤评估的患者。安全性分析组（SAS）是所有接受≥1剂T-DXd的随机患者。

　　截止到数据公布，PEC队列的52/28名患者被随机分配进5.4/6.4mg/kg剂量组，SAS中的101/50名患者分别随机接受了5.4/6.4mg/kg的T-DXd治疗。中位随访时间为5.6/5.4个月和3.8/3.9个月。在PEC中，接受T-DXd5.4或6.4mg/kg的患者的cORR分别为53.8%（95%CI，39.5-67.8%）和42.9%（95%CI，24.5-62.8%）。T-DXd6.4mg/kg与PEC和SAS中的5.4mg/kg相比，治疗期间出现TEAE更多（中位治疗持续时间：4.7/5.5个月和3.3/3.7个月）。在SAS中，接受T-DXd5.4或6.4mg/kg的患者分别有5.9%和14.0%发生了任何级别的药物相关间质性肺病。

　　DESTINY-Lung02的PEC队列中，T-DXd对于先前治疗过的HER2mNSCLC患者，在5.4和6.4mg/kg两个剂量中都显示具有临床意义的活性，5.4mg/kg的剂量具有更有利的安全性。T-DXd摘要见下表：

　　2．TROPiCS-02：HR+/HER2-mBC患者SG治疗OS、PFS获益

　　吉利德公司在ESMO上展示了在III期TROPiCS-02试验中HR+/HER2-转移性乳腺癌（mBC）患者亚组分析数据。该研究显示，无论HER2状态如何，接受戈沙妥珠单抗治疗的HR+/HER2-mBC都有无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）获益。

　　SG是靶向Trop-2的ADC，Trop-2是一种细胞表面抗原，在超过90%的乳腺癌和膀胱癌中高表达。SG通过可水解接头与拓扑异构酶I抑制剂SN-38相连接，对表达Trop-2的癌细胞进行杀灭。

　　TROPiCS-02评估了SG比对化疗在HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中的疗效，这些患者均在基于内分泌治疗和至少两种化疗后疾病进展。Rugo等报道共有543名患者被随机分配为SG组（n=272）与医生选择的化疗组（TPC）（n=271）。患者先前接受了中位数为3次的化疗，95%患者有内脏转移。在2022年7月1日数据截止时（中位随访时间12.5月），390位患者达到OS。与化疗相比，SG显著改善了OS（中位数14.4vs.11.2月；HR，0.79；P=0.020）、SG组客观缓解率（ORR）为57%、TPC组ORR为38%。SG组平均反应持续时间（mDOR）为8.1月（6.7-9.1，95%CI），TPC组mDOR为5.6月（3.8-7.9，95%CI），SG组的安全性与之前的观察结果一致，没有发现新的安全问题（ESMO摘要#LBA76）。

　　Schmid等报道在HER2IHC0和HER2-Low（IHC1+和IHC2+/ISH阴性）分组中，HER2IHC0SG组（101）中位PFS为5.0月，HER2IHC0TPC组（116）中位PFS为3.4月，HER2-LowSG组（149）中位PFS为6.4月，HER2-LowTPC组（134）中位PFS为4.2月，SG组与TPC组相比，中位PFS有统计学意义的改善（HR为HER2IHC0组0.72，P=0.05和HER2-Low组0.58，P＜0.001）（ESMO摘要#214MO）。

　　在经过多线治疗后耐药的HR+/HER2-mBC患者中，SG与TPC相比，显示出OS和PFS都具有统计学意义和临床意义的改善，安全性可控，这些数据潜在地支持将SG作为前线疗法用于治疗HR+/HER2-mBC的患者。

　　3．EVER-132-001：SG首次在中国mTNBC显示疗效和安全性

　　Xu等报道SG首次治疗中国转移性三阴性乳腺癌mTNBC患者，应用在既往2次化疗方案失败mTNBC的多中心单臂IIb期EVER-132-001临床试验结果。SG在既往经过重度治疗的中国mTNBC患者中，显示出临床疗效和可控的安全性。（ESMO摘要#248P）。

　　80名中国女性mTNBC患者接受了SG治疗。患者是中位年龄47.6岁（24-69.9），之前接受过中位4次（2-8）系统性癌症治疗。入组患者在每21天治疗的第1天和第8天接受10mg/kgSG，直到疾病进展或出现不可持续的毒性。主要终点是ORR。次要终点包括反应持续时间、临床获益率（CBR,疾病稳定SD持续6个月+部分缓解PR+完全缓解CR反应）、PFS、OS和安全性。

　　患者基线时最常见的转移部位是淋巴结（61.3%）、肺（52.5%）、骨（33.8%）和肝（30.0%）。经过治疗后ORR为38.8%（95%CI,28.06-50.30）。CBR为43.8%（95%CI,32.68-55.30），中位PFS为5.55个月（95%CI,4.14-NA）。SG治疗期间出现的3级相关性不良事件TEAE发生率为71.3%（57）报告，最常见的是中性粒细胞计数减少（62.5%），白细胞计数减少（48.8%），和贫血（21.3%），6.3%患者因TEAE停用SG。

　　新药纷纷跑马圈地，ADC泛实体瘤疗效如何？

　　1．DXdADC：多癌种多点开花

　　第一三共在ADC上势头确实很猛，公司的绝招就是专有的DXdADC技术，抗体通过基于四肽的可分解接头连接到依喜替康的衍生物DXd上。DXdADC系列产品在乳腺癌、肺癌、食道癌、胃癌和前列腺癌等多癌种开展临床研究。

　　第一三共几个领先的ADC除了T-DXd，还有与阿斯利康联合开发靶向TROP2的datopotamabderuxtecan（Dato-DXd），靶向HER3的的patritumabderuxtecan（HER3-DXd），与SarahCannon研究所合作开发的DS-7300（靶向B7-H3）和DS-6000（靶向CDH6）。

　　第一三共在本次ESMO上全面出击，其中DS-7300的数据颇值一看，本文限于篇幅，只在下面附表罗列出摘要题目。

　　2.ZW49：瞄准HER2不放松，疗效数据低于预期

　　HER2可以和PD-1/PD-L1比肩，是癌症治疗中少有的优异靶点，成就了赫赛汀几十年的传奇。目前表达HER2实体癌的治疗仍然属于未满足需求的领域。zanidatamabzovodotin（ZW49）是Zymeworks公司正在开发的新型双特异性HER2ADC，靶向HER2上2个不重叠的表位，通过蛋白酶裂解接头连接抗体与细胞毒药物Auristatin。Zymeworks的HER2抗体ZW25既往的数据不错，ZW49也值得期待。

　　Jhaveri等在EMSO公布ZW49的I期临床剂量递增（DE）和剂量扩展（DX）队列数据，在3+3DE设计中，入组的HER2阳性患者接受了ZW49IVQW（服用3周，服用1周；1-1.75mg/kg）、Q2W（1-2mg/kg）或Q3W（2-3mg/公斤）。DX组患者接受在DE中确定的推荐剂量ZW49。主要终点是安全性和耐受性评估，次要终点包括根据RECISTv1.1标准评估反应。

　　截至2022年3月10日，DE组（51）和DX组（25）共76位患者接受ZW49治疗，其中女性58%，中位年龄59岁（24-83），最常见的是胃癌（28%）和乳腺癌（22%），70%之前接受过HER2靶向治疗治疗，转移后治疗次数的中位数为3（1-16）。在使用2.5mg/kgQ3W组的29名可评估治疗反应的患者中，cORR为28%，cDCR为72%。

　　安全性方面，1例患者治疗14天后观察到剂量限制毒性2级角膜炎。68（89%）名患者出现与治疗相关的不良事件（TRAE）；多数严重程度为1或2级。最常见的TRAE（20%患者）包括角膜炎（42%）、脱发（25%）和腹泻（21%）。7（9%）名患者有3级TRAE。3例严重的TRAE导致停药（D/C）。没有观察到间质性肺病和治疗相关的死亡。

　　对于晚期接受过多次治疗的HER2阳性癌症患者，ZW49显示了单药抗肿瘤活性和可控的安全性，但是与数据公布前的疗效预期有所落差，未来如何仍有待观察。

　　相对于占据世界CAR-T半壁江山的国产CAR-T，铺天盖地一片红海的国产免疫检查点抑制剂，国产ADC仍处于合作-模仿-吸收-创新的蓄力进步阶段，商业化速度有待提高。我们坚信随着国产厂商的不断发力，最终会做出疗效更好，价格更靓，给药更方便的国产ADC。

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