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生物导弹ADC持续闪耀

发表时间:2022-09-14 16:19:00

  2022年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会于9月9日-13日以线上线下相结合的方式在法国巴黎举办。抗体偶联药物(ADC)是近年来大火的抗癌新利器,在今年的ESMO大会上也是表现不俗,多项研究亮相,让我们一起来看一看吧~


  生物导弹ADC


  ADC即抗体偶联药物,顾名思义是由抗体与细胞毒药物偶联制成的药物。因此ADC包括三个重要组成部分:抗体(Antibody)、连接子(Linker)和毒素(Drug/Toxin/Payload),然后通过偶联技术将三者进行组合。


  抗体:抗体是子弹的制导系统,抗体的选择是一款ADC设计的起点。肿瘤靶点是ADC识别肿瘤细胞的媒介,目前ADC靶点的选择主要集中在已被验证的肿瘤靶点,包括HER2、EGFR、CD-19等。而ADC的抗体一般需满足以下几个条件:与靶点具有较高亲和力;较长的半衰期;最小化的免疫原性。抗体与肿瘤细胞的结合一方面可以为毒素的释放精确制导,另一方面抗体的结合本身可以抑制抗原受体下游信号传导,达到抗体本身拥有的抑癌作用。


  连接子:连接子是抗体与毒素连接的桥梁,既需要保证ADC找到肿瘤前毒素的稳定连接以防止伤害正常细胞,又要保证找到肿瘤后迅速释放毒素杀伤肿瘤细胞。目前连接子主要分为两大类,可裂解型连接子和非裂解型连接子。前者利用肿瘤微环境特异性自动裂解释放透膜的毒素以杀伤周围肿瘤细胞,即旁观者效应(bystandereffect);后者通过抗体与肿瘤细胞的特异性结合,让毒素在肿瘤细胞中被释放。两者各有优势,分别在ADC中有着不同的应用。


  毒素:毒素是子弹主要发挥杀伤力的部分。目前使用的毒素主要是已上市的化疗药物,根据杀伤机制可分为微管抑制剂和DNA损伤剂。此外,一些新型的小分子药物也被用于ADC的研发,如RNAII型聚合酶抑制剂、Toll样受体激动剂、BCL-xL抑制剂等。最终目的以杀伤靶细胞导致肿瘤细胞死亡。


  ADC药物凭借其良好的发展前景,各国药企都在加速ADC的研发。截至目前,全球已有14款ADC药物陆续上市。包括辉瑞的Mylotarg(GemtuzumabOzogamicin)、武田制药和SeattleGenetics联合开发的Adcetris(brentuximabvedotin)、罗氏和ImmunoGen共同研发的Kadcyla(Adptrastuzumabemtansine)、辉瑞的Besponsa(InotuzumabOzogamicin)、阿斯利康的Lumoxiti(Moxetumomabpasudotox)、罗氏的Polivy(PolatuzumabVedotin)、Seagen与武田制药研发的Padcev(EnfortumabVedotin)、阿斯利康和日本第一三共联合开发的Enhertu(TrastuzumabDeruxtecan)、吉利德的Trodelvy(SacituzumabGovitecan)、葛兰素史克的Blenrep(BelantamabMafodotin)、乐天医药的Akalux(CetuximabSarotalocanSodium)、ADCTherapeutics的Zynlonta(loncastuximabTesirine)、荣昌生物的爱地希(维迪西妥单抗)以及Seagen与Genmab联合研发的Tivdak(TisotumabVedotin-tftv)。


  这些ADC闪耀2022ESMO


  1.DS8201——DESTINY-Breast04患者报告结果


  基于DESTINY-Breast04的结果,FDA批准DS-8201用于治疗无法切除或转移性HER2低表达乳腺癌患者。这是首个获批用于HER2低表达乳腺癌亚型患者的疗法,该亚型是新定义的HER2阴性乳腺癌亚型。


  DESTINY-Breast04共入组HER2低表达晚期乳腺癌化疗失败患者557例,按2∶1的比例随机分为两组:DS-8201(5.4mg/kg)组373例、医生选择化疗(TPC)组184例,其中HR+494例(88.7%,DS-8201组331例、TPC组163例)、HR-63例(11.3%)。


  主要终点为HR+患者的无进展生存(PFS)。关键次要终点为全部患者(FAS;HR+/?)的PFS、HR+患者和全部患者的总生存(OS),此次更新DESTINY-Breast04的患者报告结果。


  入组患者在基线时对调查问卷的依从性>92%,2~27治疗周期的依从性>80%。T-DXd组和TPC组记录的QLQ-C30平均GHS评分相似(36.3±21.8vs37.8±22.5)。两组在治疗过程中总体GHS/QoL评分(浮动超过10分)保持稳定,T-DXd在27个周期治疗周期中保持稳定(<10%的患者在27个周期后仍在接受治疗,不再评估与基线的变化),TPC组在13个周期治疗周期中保持稳定。


  在QLQ-C30症状评分方面,两组乏力的评分保持稳定;T-DXd组的恶心呕吐评分在基线后上浮,但在第7~27个周期保持平稳,而TPC组恶心/呕吐评分在13个周期内保持稳定。


  T-DXd组QLQ-C30GHS中位TDD为11.4个月,TPC组为7.5个月(HR,0.69[95%CI:0.52~0.92]),疼痛症状的中位TDD在T-DXd组超过TPC组两倍(16.4个月vs6.1个月,HR,0.40[95%CI:0.30~0.54])。


  所有预先设定的EORTCQLQ-C30量表、EORTCQLQ-BR23量表以及EQ-5D-5L量表,除了恶心呕吐外,T-DXd的TDD均更长,包括总体健康状况、疼痛症状、身体功能、情绪功能、社会功能、上肢症状、胸部症状和VAS。


  T-DXd组QLQ-C30乏力评分中位TDD为11.1个月,为TPC组中位TDD的两倍以上(4.5个月)(HR,0.61[95%CI:0.47~0.79])。


  在QLQ-C30恶心/呕吐评分方面,T-DXd组中位TDD相比TPC组更低(5.7vs9.3个月,HR,1.5[95%CI:1.1~2.0]),但后期评分相对稳定,未随时间而持续恶化。


  T-DXd组QLQ-BR23全身治疗不良反应评分随着时间的推移稳定性更好,其中位TDD为13.6个月,而TPC组为6.1个月(HR,0.70[95%CI:0.53~0.92])。


  2.SG——挑战HER2低表达及HR+乳腺癌


  TROPiCS-02研究是一项全球、多中心、开放标签的III期研究,543例患者按1:1的比例随机分组,接受SG(第1、8天静脉注射,10mg/kg,周期为21天)或医生选择治疗(TPC,艾立布林、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨),直到疾病进展或出现不可接受的毒性。这些HR+/HER2-转移性乳腺癌患者曾接受内分泌治疗、CDK4/6抑制剂和2-4线化疗的方案。


  主要终点是无进展生存期PFS,次要终点包括总生存期、总缓解率、临床获益率和缓解持续时间,以及安全性、耐受性等。


  2022年6月5日,加州大学医学系HopeS.Rugo教授在ASCO会议上汇报了SG对比医生选择治疗(TPC)治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌(MBC)患者的TROPiCS-02研究结果。SG对比TPC具有显著的无进展生存期(PFS)改善,但OS数据尚未成熟。


  2022年8月15日,吉利德新闻稿宣布,III期TROPiCS-02研究关键次要终点总生存期(OS)计划的第2次期中分析获得了具有统计学和临床意义的结果:SG显著改善既往接受过内分泌治疗、CDK4/6抑制剂和2~4线化疗的HR+/HER2-MBC患者的OS!


  2022年ESMO大会上公布的结果显示,sacituzumabgovitecan的中位OS为14.4个月,而医生选择的治疗为11.2个月(HR,0.79;95%CI,0.65-0.96;P=.02)。这意味着生存期提高了3.2个月,死亡风险相对降低了21%。也就是说,在预处理的HR+/HER2-转移性乳腺癌中产生显着的疗效益处。


  此外,与医生选择的治疗方案相比,分配给sacituzumabgovitecan的HER2-low患者的中位PFS更高(6.4个月vs4.2个月;HR,0.58;95%CI,0.42-0.79;P<.001);


  ORR(26%对12%;优势比[OR],2.52;95%CI,1.33-4.78)、中位缓解持续时间(DOR)为7.4个月(95%CI,5.8-8.9)与4.1个月(95%CI,2.8-6.1)也更优;


  HER2-low亚组中,sacituzumabgovitecan的安全性与整个TROPiCS-02安全人群的安全性基本一致。


  3.EV——联合K药挑战尿路上皮癌


  EV(EnfortumabVedotin)于2019被FDA批准用于治疗晚期或转移性尿路上皮癌。该药物通过Vat-Cit将MMAE连接在靶向细胞表面蛋白Nectin-4的抗体上。Nectin-4在尿路上皮癌、乳腺癌、胃癌等多种肿瘤组织中高度表达,通过介导上皮间质转化,降低细胞的黏附作用,增强肿瘤的侵袭性。


  在局部晚期或转移性尿路上皮癌(la/mUC)患者中迫切需要有效且可耐受的1L治疗方案。EV和K药在先前治疗的la/mUC中都独立显示了OS益处。EV临床前研究表明,PD-1/PD-L1抑制剂可能会增强疗效。


  EV-103(NCT03288545)研究纳入既往未接受过治疗且不符合顺铂治疗条件的la/mUC患者,在第1天和第8天随机接受EV(1.25mg/kg)单药治疗,或在3周周期的第1天与K药(200mg)联合治疗。主要终点是BICR根据RECISTv1.1确认的客观缓解率(ORR)。次要终点包括反应持续时间(DOR)和安全性(治疗相关的不良事件,TRAE)。


  149名患者:EV+K药组(n=76);EV(n=73)。确认EV+K药的ORR(95%CI)为64.5%(52.7,75.1),未达到中位DOR。确认EV的ORR(95%CI)为45.2%(33.5,57.3),中位DOR(95%CI)为13.2mos(6.1,16.0)。值得主要的TRAE包括皮肤反应(EV+K药,n=51[67.1%];EV,n=33[45.2%]),周围神经病变(EV+K药,n=46[60.5%];EV,n=40[54.8%])、眼部疾病(例如,干眼和视力模糊;EV+K药,n=20[26.3%];EV,n=21[28.8%])和高血糖症(EV+K药,n=11[14.5%];EV,n=8[11.0%])。大多数与治疗相关的AESIs≤2级。


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