新型FGFR抑制剂RLY-4008治疗胆管癌DCR达到100%

　　根据在2022年9月11日ESMO上公布的1/2期ReFocus试验(NCT04526106)的数据，一种新型高选择性的FGFR抑制剂RLY-4008在未接受过FGFRi治疗的胆管癌患者中产生高反应率并促进持久性。

　　胆管癌（CCA）作为一种罕见的恶性肿瘤，预后较差。异常的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)信号传导与肿瘤发生有关，在包括CCA的多种肿瘤类型中发现了FGFR1-4的基因组异常（扩增、易位、融合和激活点突变），其中CCA的FGFR2融合/重排发生率为10-15%的。

　　目前CCA的一线治疗有：吉西他滨/顺铂+/-度伐利尤单抗的mOS通常不到1年；而二线的FOLFOX治疗mOS仅为6个月。

　　之前的非选择性FGFR抑制剂通过实现20-40%的客观缓解率(ORR)和5-9个月的缓解持续时间(DOR)验证了FGFR作为CCA的治疗靶点。但是的泛FGFR抑制剂（Infigratinib，Pemigatinib，Futibatinib）的二线治疗通常因脱靶毒性和多克隆FGFR2耐药性的出现限制了疗效。

　　RLY-4008是第一个高选择性、强效的FGFR2抑制剂，基于独特的构象动力学选择性地针对驱动程序改变和FGFR抗性突变，具有更强的敏感性和体内活性。该研究展示了RLY-4008在FGFR2f/r、FGFRi-na?veCCA患者中的初步疗效。

　　对于主要队列，招募大约100名FGFR2融合阳性胆管癌患者患者，这些患者未使用过FGFR抑制剂，并且之前接受过化疗。其他队列包括先前接受过FGFR抑制剂治疗的FGFR2融合阳性疾病患者（n=50）；未接受过治疗的FGFR2融合阳性疾病（n=20）；以及患有FGFR2突变或扩增疾病的患者。其余3个队列将招募患有实体瘤和FGFR2改变、扩增或突变的患者，每个队列约有30名患者。

　　初步数据显示，接受推荐的2期剂量(RP2D)治疗的17名患者，根据研究者评估使用每天一次口服70mgRLY-4008治疗的ORR为88.2%(95%CI,63.6%-98.5%)。在该剂量水平下，所有患者的放射影像学肿瘤均缩小，15名患者持续缓解并继续接受治疗。82.4%的患者报告了部分缓解(PRs)，5.9%的患者报告了未经证实的PRs，11.8%的患者报告了疾病稳定(SD)，没有患者出现疾病进展(PD)。疾病控制率（DCR）高达100%（95%CI，80.5%-100%）。

　　在所有接受剂量范围为20mg至100mgRLY-4008（n=38）的患者中，ORR为63.2%（95%CI，46.0%-78.2%），其中19名患者（79.2%）发生持续反应，92%患者经历肿瘤减少。PR和未确认PR率分别为57.9%和5.3%；31.6%的患者发生SD，5.3%的患者发生PD。DCR为94.7%（95%CI，82.3%-99.4%）。26名患者(68.4%)仍在接受治疗。在继续接受治疗的响应者中，71%的响应者持续响应，中位响应时间为1.8个月。暴露的中位持续时间为5.5个月（范围，<0.1至18.5）。

　　在所有剂量(N=195)中，最常见的治疗相关AE(TRAE)是低度口腔炎(48%)、PPE(46%)和口干(31%)。未观察到4/5级TRAE。

　　结果表明RLY-4008是一种非常有前景的下一代抑制剂，有可能改变FGFR突变CCA的治疗模式。ReFocus验证了这种新型生物分子靶向药物，并将继续下一步的研究。

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