中位PFS「翻车」成定局，「ESR1突变」现希望？口服SERD的困境与破局

　　欧洲最负盛名和最具影响力的肿瘤学会议——欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会已于9月9日-9月13日（中欧夏令时）盛大召开。ESMO会议中爆出的各项喜人成果，将为临床实践提供重要参考。

　　失败乃成功之母，乳腺癌治疗领域也不例外。汝小爱先前持续跟踪报道的两大口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），也在ESMO上报告了最新数据。前情指路（点击图片或标题跳转原文）

　　口服SERD的「戏剧性一周」：医药巨头正式宣告计划失败；TA却高歌猛进，进入胜利倒计时...

　　两大巨头临床试验接连失败，新型口服SERD到底还能行不能行？

　　是什么原因让两大医药巨头接连翻车？彻底失败背后又有哪些成功经验？口服SERD何去何从？我们今天就来一起看看吧~

　　中位PFS均相差不足2个月

　　但该人群或是突破点

　　Amcenestrant是一款赛诺菲开发的口服SERD新药。今年3月，AMEERA-3临床未达到改善无进展生存期（PFS）的主要终点；8月中旬，赛诺菲正式宣布，基于AMEERA-5中期分析结果，停止对amcenestrant的开发工作。外媒用“将其丢进垃圾桶”这样的言辞形容其对该研究“断臂”的决绝。

　　本次ESMO大会上公布的AMEERA-3是一项随机、开放标签、II期临床试验，旨在评估amcenestrant单药治疗vs医生选择的单药内分泌治疗（TPC,包括氟维司群、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦以及他莫昔芬）在既往接受过激素治疗的ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中疗效和安全性。研究的主要终点是由独立中心审查评估的PFS，研究的次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR）、缓解持续时间（DoR）以及安全性和生活质量评估。

　　共290例患者被随机分配分别接受amcenestrant（AMC，n=143）或TPC（n=147）治疗，基线特征在各组之间保持平衡。79%此前曾接受过CDK4/6抑制剂；TPC组中，90%患者曾接受氟维司群。

　　AMEERA-3研究未能达到主要终点，AMC组和TPC组在每个独立中心审查（ICR）的PFS数值相似（mPFS3.6vs3.7个月；HR=1.051；95%CI:0.789,1.4;P=0.6437）。OS同样在数值上相近（数据尚未成熟）。然而值得注意的是，在ESR1突变患者中，PFS获益更加显著。

　　AMC组vsTPC组的常见（≥5%）治疗相关不良反应（TRAEs）大多为1/2级：恶心（14.0%vs4.1%）、呕吐（8.4%vs1.4%）、潮热（8.4%vs7.5%）、虚弱（7.0%vs1.4%）、疲劳（5.6%vs6.1%）和注射部位疼痛（0%vs6.8%）。3级及以上发生率为4.9%vs0.7%。

　　结果显示，虽然该研究没有达到主要研究终点，但数值上amcenestrant在内分泌治疗耐药的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中相较于TPC的PFS相似。该药的安全性与此前研究一致。

　　Giredestrant是罗氏旗下的在研口服SERD。今年4月，罗氏就遭遇了挫折，在对晚期乳腺癌开展的Ⅱ期acelERA试验中，giredestrant未能达到改善PFS的主要研究终点。研究人员在ESMO大会公布了其详细数据。

　　acelERABC研究是一项随机、开放标签、多中心II期研究，纳入既往接受过≥2线治疗（必须包含内分泌治疗）的晚期ER+/HER2-乳腺癌，探索giredestrantvs医生选择的内分泌疗法（PCET，氟维司群或芳香化酶抑制剂）作为二线或三线疗法的疗效和安全性。

　　患者被1:1随机分配至Giredestrant组（n=151）或PCET组（n=152）。截至2022年2月18日，中位随访时间为7.89个月；39%的患者基线ESR1突变。

　　研究者评估的PFS风险比（HR）为0.81（95%CI:0.60,1.10,p=0.18）。

　　值得注意的是，在ESR1突变患者中，PFS获益更加显著。GiredestrantvsPCET的CBR分别为32%vs21%；ORR分别为13%vs7%。OS数据暂未成熟。

　　与PCET相比，Giredestrant安全可耐受。

　　尽管acelERABC未达到INV-PFS主要终点，giredestrant表现出相较于PCET的数值上的改善，且观察到了更高的CBR和ORR。罗氏后续还将发布更长随访时间的更新数据，并将继续在其他临床试验中评估这款新药。

　　口服SERD之路

　　何去何从？

　　在ESMO晚期乳腺癌部分的Highlight总结中，新型SERMLasofoxifene的ELAINE1，口服SERDAmcenestrant的AMEERA-3和giredestrant的acelERABC被同时提及——虽然对于内分泌耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌人群，三者均未取得绝对胜利，但亚组分析中ERS1突变患者数据，启示我们后续研究的突破，或在于人群的筛选上。

　　最早获批的SERD是阿斯利康的氟维司群，但由于其注射给药方式，或会限制其使用范围。于是，有效的口服SERD成为各大医学巨头的“破局之钥”。

　　今年年中，全球首款口服SERD艾拉司群（Elacestrant）申报上市，相较于其他针对全人群的新药率先取得了成功。但其在III期临床中选择入组CDK4/6抑制剂经治、且ESR1突变的患者，也使其上市适应症范围有所缩窄。口服SERD的上市之路才刚刚开始。

　　国内医企也投身于口服SERD赛道竞争，例如先声药业自主研发的SCR-6852胶囊，益方生物的D-0502。谁将首个“上岸”，谁将脱颖而出，让我们拭目以待。

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