四大途径改善肿瘤微环境，助力肝细胞癌患者提高疗效

　　肿瘤微环境在肝癌进展中起到重要作用，其促癌作用主要通过以下4种驱动因素产生。

　　1.缺氧：

　　恶性细胞过度增殖和肿瘤细胞进展过程中血管化不足共同作用，导致血液供应不足产生缺氧，缺氧将进一步促进恶性细胞增殖。实验结果表明肿瘤细胞在缺氧条件下激活PI3K/AKT信号通路，导致癌细胞恶性过度增殖和放疗抵抗。

　　缺氧同时影响免疫细胞，重构肿瘤免疫微环境（TIM），抑制免疫T细胞和NK细胞的表达，并促进免疫抑制细胞因子的表达，导致肿瘤逃逸和免疫耐受。

　　2.血管异常增殖：

　　HCC是一种高度血管生成的癌症，血管生成在肿瘤生长、早期转移和较差的存活率中起重要作用。肿瘤微环境系统细胞成分包括肝星状细胞、成纤维细胞、免疫细胞和内皮细胞。非细胞成分包括生长因子（FGF、HGF和VEGF）、蛋白水解酶、细胞外基质（ECM）蛋白和炎症因子。其中活化的肝星状细胞分泌血管生成生长因子，与VEGF一起刺激血管生成，在TME内形成新的血管系统并为肿瘤生长提供各种营养。

　　3.肝星状细胞的活化：

　　肝损伤状态下肝星状细胞被激活，并分泌大量转化生长因子-β（TGF-β），TGF-β参与肝脏再生、炎症和纤维化，促进纤维化、肝硬化，最终导致肝癌。

　　活化的肝星状细胞通过抑制淋巴细胞、过表达PD-1细胞和促进免疫耐受来募集Tregs，并通过减少IL-2/IL-2RT细胞信号通路和促进骨髓来源的产生来抑制CD8+T细胞的活化通过CD54介导的抑制细胞。Tregs细胞和髓源性抑制细胞被认为是在肿瘤微环境中促进肿瘤生长的免疫细胞。

　　4.外泌体：

　　外泌体是一种小泡状结构，在肿瘤微环境中充当癌症和非癌细胞之间的通讯介质。这些物质参与肝细胞癌的生长和转移，促进血管生成，调节炎症微环境，逃避免疫监视。

　　首先外泌体MIR诱导上皮-间质转化以及血管生成，从而参与肝细胞癌转移的不同过程。

　　其次由耐药细胞外泌体递送的miR-32-5p激活PI3K/Akt通路，通过血管生成和EMT导致肝细胞癌的多药耐药，成为肝细胞癌治疗的另一个障碍。

　　但外泌体也被认为是治疗载体，将富含miR-150-3p的外泌体递送至HCC细胞可能具有治疗应用。

　　那么基于肿瘤微环境的特点，又有哪些治疗方案？

　　1.免疫调节疗法

　　由于肿瘤微环境处于免疫抑制状态，产生免疫逃逸保护肿瘤细胞不受免疫细胞的攻击。控制和治疗肝癌需要调节免疫，逆转免疫抑制环境。

　　免疫疗法作为肝细胞癌、的新护理标准正在获得全球认可。采用靶向细胞毒T免疫检查点抑制淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）和抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）药物制剂（ICIs）进行癌症免疫治疗，改变了传统的索拉非尼治疗机制，并且作为辅助治疗在一定程度上降低了复发率，提高生存率。

　　PD-1:

　　PD-1是一种重要的免疫抑制检查点分子，与其配体PD-L1的结合可抑制T细胞的活化，降低自身免疫并保护肿瘤逃逸。PD-1/PD-L1免疫检查点阻断增强了肿瘤特异性CD8+T细胞对肿瘤进行免疫攻击的免疫功能。

　　目前，PD-1单克隆抗体纳武利尤单抗、帕博利珠单抗已被FDA批准作为索拉非尼失败的二线治疗药物。此外，几种抗PD-1抗体替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗和抗PD-L1单克隆抗体度伐利尤单抗、阿替利珠单抗、avelumab在临床试验中也显示出更令人满意的疗效。

　　CTLA-4:

　　CTLA-4是一种主要在调节性T（Treg）细胞上表达的蛋白质受体。Treg细胞是CD4+T细胞的一个子集，可阻断T细胞反应，阻断CTLA-4可逆转T细胞激活信号传导的抑制，使其成为一种潜在的免疫治疗方法。

　　抗CTLA-4单克隆抗体tremelimumab，伊匹木单抗正在不断研究用于治疗HCC。tremelimumab的一项小型II期先导试验（NCT01008358）在HCV感染的晚期HCC患者中进行了测试，显示出良好的部分缓解和疾病稳定率，并且耐受性良好。

　　LAG3、TIGIT、TIM-3、VISTA、B7-h3、BTLA:

　　此外，LAG3、TIGIT、TIM-3、VISTA、B7-h3、BTLA已被证明是有前景的治疗靶点，未来可能有临床应用机会。

　　LAG3的抑制不仅会激活CD8+细胞毒性T细胞，而且还会下调免疫抑制性调节性Treg细胞。

　　PVRL1/TIGIT通路在HCC进展中起重要作用，TIGIT是对抗PD1抑制剂耐药的有希望的靶点。

　　TIM-3在肿瘤细胞和免疫细胞中表达，与其配体的相互作用已显示可诱导T细胞抑制。此外，TIM-3和PD1的共同阻断可导致临床前模型中肿瘤体积的减少。

　　PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂的组合：

　　联合免疫疗法增强了PD-1/CTLA-4双重阻断剂的抗肿瘤作用。纳武利尤单抗+伊匹木单抗和度伐利尤单抗+tremelimumab目前已被FDA批准用于治疗晚期HCC患者，并且与单一药物相比取得了更好的临床结果。

　　2.使用酪氨酸激酶抑制剂

　　酪氨酸激酶是一组能够调节细胞分化和信号传导的小蛋白。具体来说，它们通过磷酸化作用，使用不同蛋白质的酪氨酸残基的ATP磷酸基团，磷酸化的RTK变得活跃，可以通过细胞内的几个细胞内信号分子传递各种信号，调节它们的生长、分化和死亡。

　　包括索拉非尼、仑伐替尼、卡博替尼、瑞戈非尼和多纳非尼等酪氨酸激酶抑制剂现已用于HCC的一线和二线治疗。它们的作用机制通过抑制VEGF受体、血小板衍生生长因子、STAT3和激酶级联的各种蛋白质来靶向多种激酶，被认为是治疗肝细胞癌的极佳靶标。

　　然而，索拉非尼等酪氨酸激酶制剂（TKI）受到耐药性的限制。研究认为，RAF、BRAF和MEK通路的主要神经元同种型在HCC逃避TKI活性中起关键和核心作用。一种可能的策略是RAS/RAF/MEK/ERK通路抑制剂与其他通路抑制剂的组合。近年来，越来越多的研究显示免疫疗法与酪氨酸激酶抑制剂的组合可能是改善耐药性的关键。

　　3.使用血管内皮生长因子抑制剂

　　肝细胞癌是一种高度血管化的肿瘤。控制血管生成的速度使肿瘤生长缺乏营养支持会减慢肿瘤的生长。VEGF通路不仅是肿瘤血管生成的关键调节因子，还具有通过影响髓系和淋巴系中的免疫细胞来抑制细胞毒性T淋巴细胞浸润和功能的能力。因此，抗血管生成疗法可以成为治疗肝癌的一个思路。抗血管生成可以诱导肿瘤血管结构正常化，去除肿瘤生长和转移所必需的血管，还可以促进抗原呈递和细胞毒性CD8+T细胞的活化，重编程肿瘤免疫微环境并将免疫抑制转化为免疫刺激，从而改善肿瘤的免疫抑制微环境。

　　然而，迄今为止，抗VEGF抗体单一疗法人类HCC患者中产生的抗肿瘤功效一般。因此，可以考虑抗血管生成疗法和免疫疗法的组合，其中一方面免疫疗法增强血管内皮因子抑制剂的功效，另一方面血管内皮因子抑制剂减轻对免疫疗法的抵抗。

　　贝伐珠单抗是一种IgG人源化单克隆抗体，通过结合VEGF-A来阻止VEGFR的激活。通过这种方式，它可以阻止血管生成和肿瘤生长。IMBrave150临床试验中阿替利珠单抗联合贝伐单抗的优秀表现令人印象深刻，对于不可切除的肝细胞癌患者，比索拉非尼具有更好的总生存期和无进展生存期，同时比阿替利珠单抗单独治疗具有更长的无进展生存期。

　　雷莫西尤单抗是唯一一种静脉注射的TKI。它是一种针对VEGFR-2的重组单克隆IgG1抗体。通过这种方式，雷莫芦单抗阻断配体-受体结合和随后的下游信号传导。REACHIII期临床试验分析了在索拉非尼治疗期间进展中的晚期HCC患者将雷莫西尤单抗作为二线治疗与安慰剂进行比较。亚组分析表明，该药物对AFP≥400ng/mL患者的OS有更大的益处。

　　值得注意的是，如果抗VEGF治疗导致血管过度剪枝，会加重肿瘤缺氧，因此应合理应用抗VEGF药物剂量，使功能失调的肿瘤血管正常化，改善肿瘤灌注，缓解肿瘤缺氧。

　　4.使用溶瘤病毒

　　溶瘤病毒（OVs）是一类具有肿瘤选择性和复制能力的生物制剂。这种疗法对于许多不同类型的癌症来说是一种新的、有希望的治疗方法。溶瘤病毒能够选择性地复制和破坏肿瘤细胞，导致肿瘤细胞溶解并随后释放病毒复制体和肿瘤细胞成分，并且能够使健康细胞不受伤害。除了直接和特异性破坏肿瘤细胞外，溶瘤病毒还可以调节免疫力以及破坏肿瘤血管系统，对肿瘤微环境产生多重影响。

　　然而，迄今为止，全球只有三种OVs被批准用于治疗晚期癌症。尽管OVs具有多机制治疗作用，但对OV单药治疗完全反应的患者数量较少，因此单药治疗效果有限。OVs与其他治疗方式的结合可以释放治疗潜力并提高治疗效果。除了前面提到的免疫治疗和抗血管生成抑制剂的组合外，表观遗传失调还通过各种机制改变基因表达在肝癌发生中起关键作用，因此也可以考虑表观遗传调节剂的组合。

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