免疫双子星挑战三阴乳癌 TNBC再迎免疫治疗新模式

　　2022年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO2022）于当地时间9月9-13日在法国巴黎举行。本届ESMO大会上，多项重磅研究结果公布于众，其中相当振奋人性的消息便是BELLINI临床试验阶段性结果的公布。

　　研究背景

　　三阴性乳腺癌（TNBC）是一种以雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2表达缺失为特征的乳腺癌亚型。迄今为止，由于靶向治疗效果的不肯定性，经典化疗一直占据TNBC治疗的主导地位。然而近年来的大量研究为人源化单克隆抗体免疫治疗在包括三阴性乳腺癌在内的多种癌症中的安全性和临床获益提供了大量证据，特别是三期临床试验，如IMpassion130、KEYNOTE-355和KEYNOTE-522，推进了免疫治疗药物(如atezolizumab和pembrolizumab)被美国食品药品监督管理局批准用于TNBC治疗。

　　“有研究已表明在新辅助化疗（CTx）中加入免疫检查点阻断（ICB）可改善早期TNBC患者的预后，但在很大程度上尚不清楚哪些患者真正受益于ICB以及哪些患者可以将CTx降级。此外，在抗PD-1的基础上加入抗CTLA4在早期TNBC中尚未探讨过。在适应性2期BELLINI试验的前两个队列中，我们对如下假设进行了检验:4周的纳武利尤单抗(nivo)±小剂量伊匹木单抗(ipi,1mg/kg)治疗可在携带TILs（肿瘤浸润淋巴细胞中表达）(TILs≥5%)的TNBC中诱导免疫应答”。MarleenKo博士（BELLINI临床试验的发言人）如是说。

　　研究方法

　　BELLINI作为非随机、术前的对照研究，分为PD-1抑制剂纳武利尤单抗组、纳武利尤单抗＋细胞毒性T淋巴细胞相关抗原CTLA-4抑制剂伊匹木单抗组各15例患者，包括5例肿瘤浸润淋巴细胞低表达（5%～10%）、5例肿瘤浸润淋巴细胞中表达（11%～49%）和5例肿瘤浸润淋巴细胞高表达（>50%）患者。治疗时间为4周，4周后转入新辅助化疗或手术。主要研究终点为4周治疗后，CD8阳性T淋巴细胞和（或）γ干扰素表达倍增比例。次要研究终点包括安全性、影像学缓解率、转化医学分析等。

　　研究结果

　　治疗效果方面，16例接受纳武利尤单抗治疗的患者中有3例在4周后达到PR(19%)，接受纳武利尤单抗+伊匹单抗治疗的15例患者中有4例在4周后达到PR(27%)。

　　这7例有效患者中，3例为高TIL(≥50%)，4例为中TIL(11%~49%)，在结果分析时，TIL低(5%~10%)的患者未观察到应答。

　　MRI发生的变化发生在接受2个周期纳武利尤单抗治疗后达到pCR的患者中。

　　4周后的免疫反应方面：纳武利尤单抗±伊匹木单抗组相比，CD8阳性T淋巴细胞和（或）γ干扰素表达倍增的比例为60%比53.3%。

　　基线和免疫反应方面，有应答者sTILs和CD8没有明显升高，所有应答者的TILs均≥40%，有反应者与无反应者有都有更高的干扰素-γ表达，他们的CD8T细胞更接近肿瘤细胞。

　　ctDNA清除率和放射学缓解方面，免疫治疗（纳武利尤单抗±伊匹木单抗）4周后循环肿瘤DNA完全清除率位24%（6例）。基线水平可检测到循环肿瘤DNA占83%（25例）。

　　对于MRI显示部分缓解的所有患者中，他们的ctDNA要么为阴性，要么在4周时水平都降低了50%。

　　研究结论

　　大多数有TILs的TNBC患者在仅4周的ICB治疗后显示出免疫激活与增强，并且相当一部分患者达到了临床缓解，这凸显了不含CTx的ICB治疗TNBC患者的潜力。

　　MarleenKok博士最后总结说：“这是第一项基于TILs研究纳武利尤单抗+伊匹单抗联合治疗TNBC患者的临床试验，在纳武利尤单抗和纳武利尤单抗+伊匹单抗队列中，分别有53%和60%的患者被观察到免疫激活，因此两个队列均可进行扩展，纳武利尤单抗和纳武利尤单抗+伊匹单抗的安全性相似，纳武利尤单抗±伊匹单抗组3/4级不良反应发生率为6%。4周后，纳武利尤单抗组19%的患者和纳武利尤单抗+伊匹单抗组27%的患者观察到部分放射学缓解。在接受纳武利尤单抗+伊匹单抗治疗的患者中，24%在4周后获得ctDNA清除。未来将计开展评估纳武利尤单抗±伊匹木单抗治疗效果的单细胞分析计划，新的队列计划将是在TIL大于50%并且经过纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合治疗6周的N0期队列中进行手术治疗，以评估它们的pCR率。

　　关于免疫双子星

　　O+Y自从问世以来，已被证明对不同的恶性肿瘤有效。与单药治疗相比，ICI联合治疗可提供显著的OS获益。临床资料表明，化疗可以诱导肿瘤细胞中PD-L1的表达并调节其免疫功能。与单用抗pd1药物相比，抗ctla4和抗pd1联合治疗可显著提高缓解率和无进展生存期。

　　从2015年起至今，O+Y的双免疫组合已经拿下了多个适应症。

　　（1）2015年10月，FDA批准O+Y用于不可切除性或转移性黑色素瘤的一线治疗（一线治疗黑色素瘤的获批基于CHECKMATE-067研究，研究结果显示：双免组mPFS为11.5个月，确定的ORR为50%，CR为8.9%，≥6个月DOR的患者比例为76%）；

　　（2）2018年4月，FDA批准O+Y用于中高危晚期肾细胞癌的一线治疗（一线治疗肾癌的获批基于CHECKMATE-214研究。研究结果表明，两组（纳武单抗+伊匹单抗vs舒尼替尼）的OS为NE（未达到）VS25.9个月，死亡率为32.9%VS44.5%，ORR为41.6%VS26.5%，中位PFS为11.6个月VS8.4个月）。

　　（3）2018年7月，FDA批准O+Y二线用于12岁及以上儿童或成人微卫星高（MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)转移性结直肠癌患者的治疗（二线治疗的ORR为46%，CR为4.2%）。

　　（4）2020年3月，FDA批准O+Y用于既往索拉菲尼耐药的晚期肝细胞肝癌患者（ORR：33%，CR为8%、PR为24%）。

　　（5）2020年5月15日，FDA批准O+Y用于EGFR/ALK突变阴性的PD-L1≥1%的晚期非小细胞肺癌的一线治疗（Checkmate-227研究显示：双免对比化疗中位OS为17.1个月vs13.9个月，HR=0.73，与单纯化疗相比，双免降低了全球患者27%的死亡风险）。

　　（6）2020年5月26日，FDA批准O+Y+2周期含铂化疗用于EGFR/ALK突变阴性的晚期非小细胞肺癌的一线治疗(无需考虑PD-L1表达)（Checkmate9LA研究在O+Y双免基础上加入了2周期化疗。亚裔数据显示：联合组和化疗组的中位OS为NRvs13.3个月，随访21个月依然未达到中位OS，但可以看到更为显著的获益趋势，HR0.33，双免降低死亡风险67%。半年OS率100%，一年OS率93%，创晚期NSCLC一年生存率新高）。

　　（7）2020年10月，FDA批准O药联合抗CTLA-4抗体伊匹木单抗（Y药）一线治疗无法通过手术切除的恶性胸膜间皮瘤（MPM）成人患者（CheckMate-743研究显示O+Y对比标准化疗（培美曲塞+顺铂/卡铂），O+Y组的中位OS显著延长，18.1个月vs14.1个月，死亡风险降低26%。O+Y组的2年生存率为41%，而化疗组仅为27%）。

　　2021年6月10日，中国国家药品监督管理局经优先审评正式批准免疫黄金组合：欧狄沃?（纳武利尤单抗注射液，简称O药）联合逸沃?（伊匹木单抗注射液，简称Y药）用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者，这是15年来首个获批用于间皮瘤的药物疗法，打破恶性胸膜间皮瘤多年无新药僵局。此次O+Y在中国的获批，也让全球首个上市的免疫治疗药物、免疫治疗“鼻祖”Y药成为国内首个且目前唯一获批的CTLA-4抑制剂。

　　联合免疫治疗，机遇和挑战共存

　　双免治疗的疑问和困难仍然存在：如果确定预测性生物标志物，以选择可从加用pd1阻断治疗中获益的患者，以及在单个患者的疗效和长期毒性之间取得平衡。目前正在评估除PD1阻断外的多种治疗组合和新的免疫治疗策略，因此反映出双免治疗朝着更加个体化的治疗方法和更大的临床获益方向发展。在开发新的有效治疗策略方面，三阴性乳腺癌是一个高度未满足医疗需求的领域。

　　BELLINI的临床试验无疑取得了相当可观的成果，相信未来O+Y有希望成为TNBC免疫治疗界的新星，广大研究者和患者朋友都期待着Kok博士及其同事目前和未来进行的工作，他们无疑将推动TNBC化疗下降阶梯的边界，书写新的序章。

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