又一款不限癌种抗癌药 细数FDA认证的七大疗法 开启异病同治新时代

　　礼来今日宣布，美国FDA已加速批准Retevmo（selpercatinib）扩展适应症，不限癌种治疗携带RET基因融合的局部晚期或转移性实体瘤患者。这些患者接受前期系统性治疗后疾病进展或者没有其它满意的替代治疗选择。此前，selpercatinib已经获批用于RET基因融合的晚期NSCLC。

　　精准诊疗时代，肿瘤治疗基于生物标志物而非肿瘤类型已经成为一种趋势，除了selpercatinib，美国食品药品监督管理局（FDA）还批准过六大不限癌种的疗法，让我们一起回顾一下吧。

　　1、帕博利珠单抗（K药）与MSI-H/dMMR

　　高微卫星不稳定性或错配修复基因缺陷型（MSI-H/dMMR）癌细胞拥有比正常细胞更多的遗传标记物，被称之为“微卫星”。它们是短的重复性DNA序列。通常当细胞复制DNA时会修复错配的DNA，拥有大量微卫星的癌细胞可能在这一功能上有缺陷（也被称之为错配修复缺陷，或dMMR）。MSI-H/dMMR肿瘤最常见于子宫内膜癌、结直肠癌和胃肠癌，也可能出现在乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌及胸腺癌患者中。

　　2017年5月，FDA批准帕博利珠单抗（K药）用于高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体肿瘤患者，这是第一次按照biomarker而非特定瘤种批准适应症。也正式从官方层面开创了分子标志物引导的泛癌种治疗时代！

　　2、拉罗替尼（larotrectinib）与NTRK基因融合

　　神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药的突变基因，在多种肿瘤中都有发现，在常见肿瘤肺癌、结直肠癌中的发病率低于5%，但多出现于成人和儿童实体瘤中，包括乳腺类似物分泌癌（MASC）、甲状腺癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、及各种肉瘤等。

　　FDA在2018年11月批准了拜耳/Loxo的拉罗替尼（Larotrectinib，商品名：Vitrakvi）。

　　根据2021年ASCO的最新研究进展来看，在一个3项临床试验中，共纳入了218例患者接受larotrectinib治疗，其中206例可评价疗效。有21种不同的肿瘤类型，其中肺癌占总比例的9%。患者的中位年龄为38.0岁。所有患者均接受过大量预治疗，45%的患者既往接受过≥二线的全身治疗；27%的患者既往接未接受过全身治疗。其中ORR为75%（95%CI68-81）：CR为22%，PR为53%，SD为16%，PD为6%；中位缓解持续时间（DoR)为49.3个月（95%CI27.3–无法估计）；中位PFS为35.4个月（95%CI23.4-55.7）；未达到中位总生存期（OS）。

　　3、恩曲替尼（entrectinib）与NTRK基因融合

　　2019年8月15日，FDA宣布批准entrectinib（恩曲替尼）上市，用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者，同时，FDA还批准恩曲替尼用于治疗携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌。柳叶刀发表文章汇总了三个I/II期研究中鉴定并分析了总共54例先前未接受TRK靶向治疗的NTRK融合阳性肿瘤患者。整体人群的ORR为57.4％（31/54），中位无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）分别为11.2个月和20.9个月。在肺癌亚组效果也很抗打。

　　4、K药与TMB-H

　　肿瘤突变负荷（tumormutationalburden,TMB）：是测量某种肿瘤体细胞内编码蛋白的平均1Mb范围内的碱基突变数量，包括基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失等各种形式的突变。

　　TMB的量化可分为3类：

　　1）高：TMB-High=>20mutations/Mb;

　　2）中：TMB-Intermediate，6-19Muts/Mb;

　　3）低：TMB-Low<=5Muts/Mb;。

　　2020年，FDA批准pembrolizumab（俗称“K药”）“不限癌种”的新适应症：单药治疗不可切除或转移性的，具有高组织肿瘤突变负荷（TMB-H）≥10个突变/Mb的，成人和儿童实体瘤患者（既往治疗后疾病进展且没有更佳替代疗法）。

　　5、多塔利单抗（dostarlimab-gxly）与dMMR

　　2021年8月18日，FDA加速批准了dostarlimab-gxly(Jemperli)用于治疗实体瘤免疫治疗中错配修复缺陷（dMMR）成人患者。

　　此次获批是基于一项正在进行的、多中心、非随机、多个平行队列、开放标签的研究GARNET试验，其中的dMMR子宫内膜癌队列A1和dMMR实体瘤、非子宫内膜癌队列F正在进行的GARNET1期试验(NCT02715284)的数据基础。纳入A1队列的患者需要在先前使用含铂方案治疗时或之后出现进展，入选队列F的患者必须在全身治疗后取得进展，并且没有获得任何令人满意的替代治疗选择，结直肠癌患者在使用氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康后疾病进展或不耐受。

　　研究结果表明，该药物在所有dMMR实体瘤[包括子宫内膜和非子宫内膜实体瘤（n=209）]客观缓解率（ORR）为41.6%（95%CI，34.9-48.6），其中部分缓解(PR)率32.5%；中位反应持续时间(DoR)为34.7个月（范围2.6-35.8+），95.4%的患者出现反应持续6个月或更长时间。

　　6、达拉非尼+曲美替尼与BRAF

　　今年6月，FDA已加速批准达拉非尼(Tafinlar)联合曲美替尼(Mekinist)用于治疗6岁及以上BRAFV600E突变的不可切除或转移性实体瘤患者。在2期ROAR篮子试验(NCT02034110)和NCI-MATCH研究(NCT02465060)的H组中，双联疗法治疗BRAFV600E突变实体瘤患者的总体反应率高达80%，包括神经胶质瘤、胆道癌、妇科肿瘤和胃肠道肿瘤等。

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