K药，不折不扣的“长生存”PD-1抑制剂

　　ESMO公布帕博利珠单抗治疗“泛瘤种”长期OS随访数据。

　　9月13日闭幕的2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布了多项PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（国内俗称“K药”）治疗不同癌种的长期生存(OS)随访数据，包括：

　　K药联合含铂化疗一线治疗转移性非鳞和鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的全球多中心III期临床研究KEYNOTE-189和KEYNOTE-407的五年OS随访数据[1,2]

　　K药单药一线治疗以及联合化疗一线治疗复发或转移性头颈部鳞癌（HNSCC）的III期临床研究KEYNOTE-048[3]

　　K药单药二线治疗不可切除肝细胞癌（HCC）的KEYNOTE-240随访4.5年的OS[4]，和K药二线/后线治疗HNSCC的KEYNOTE-0406年OS随访数据[5]。

　　这五项KEYNOTE皆为多中心、随机对照III期临床研究,但它们带来的适应症获批命运截然不同，有些成功获批并成为治疗领域的里程碑，而有些则因差之毫厘而令人扼腕叹息。但KEYNOTE研究系列对于长生存的探索却让它们又殊途同归，合力彰显免疫治疗长生存的玄妙。

　　不折不扣的“优先选择”

　　2018年首次公布研究结果的KEYNOTE-189和KEYNOTE-407是首个达到主要研究终点的免疫检查点抑制剂联合含铂化疗一线治疗晚期NSCLC的全球多中心，随机双盲对照的III期临床研究。在这四年间，该研究结果改写了包括中国和美国在内的晚期鳞和非鳞NSCLC的治疗指南，替代含铂化疗，成为这类患者的标准一线治疗。

　　值得一提的是在今年9月2日发布的最新版美国NCCNNSCLC治疗指南（2022v4）中，K药联合含铂化疗仍是唯一获“优先推荐”(Preferred)指定的治疗PS评分0-1的晚期转移性鳞或非鳞NSCLC方案。而其他多项联合治疗方案，虽然也都有大型III期临床研究结果“背书”，但只获得“其它推荐”（OtherRecommendation）的指定。

　　NCCN指南为何如此“钟爱”KEYNOTE-189和KEYNOTE-407？

　　K药在晚期NSCLC治疗领域高质量的临床研究所产出的可重复研究结果（包括长期OS随访研究结果），所带来的可依赖的高级别的循证医学证据应该是一个最主要的原因。

　　以KEYNOTE-189为例，该研究完整的统计学分析计划要求开展两次中期分析和一次终期分析。三次分析结果在OS和PFS的双重主要终点，以及次要终点指标的分析结果都验证了研究数据的稳定性。而此次ESMO公布的长期OS随访数据分析首次证明，免疫联合含铂化疗方案较之含铂化疗可以带来更优的3年（31.3%vs17.4%）和5年（19.4%vs11.3%）OS获益。

　　K药是目前唯一一个公布其联合含铂化疗一线治疗晚期NSCLC5年生存数据的PD-(L)1抑制剂。毫无疑问，KEYNOTE-189和KEYNOTE-407的长生存数据将被2022v5版的NCCNNSCLC指南“收录囊中”，与KEYNOTE-001,KEYNOTE-024以及KEYNOTE-010的五年OS数据一起，继续把K药锁定为“优先推荐”。

　　赢的基因+勇敢的心=

　　KEYNOTE-048

　　与KEYNOTE-189和KEYNOTE-407一样，KEYNOTE-048也是评估K药联合含铂化疗（顺铂+5-FU）方案一线治疗的疗效和安全性，但“主战场”则是复发或转移性头颈部鳞癌（r/mHNSCC）。另外一个与众不同的是，KEYNOTE-048还同时头对头对比K药单药和抗EGFR靶向药物西妥昔单抗联合化疗（顺铂+5-FU）的EXTREME方案[6,7]。以PD-1单药之力挑战靶向和含铂化疗的联合方案是一个大胆、出人意料的尝试。

　　该研究针对PD-L1CPS≥20、CPS≥1和全体患者这3组人群，采用总生存（OS）和无进展生存（PFS）作为共同的主要终点，并“一口气”设立了共计14个被安排统计学分析的主要研究假设。

　　该研究首次于2018年的ESMO大会上公布了中期分析结果，并于2019年ASCO公布了最终分析结果。结果显示，在总人群及PD-L1CPS≥20、CPS≥1人群中，K药联合化疗“碾压”EXTREME方案，可带来显著的OS改善和死亡风险降低，而且，K药单药在PD-L1CPS≥20、CPS≥1人群中的OS也完胜靶向联合化疗方案，在总人群中显示非劣效。

　　此次ESMO公布的KEYNOTE-048随访69.2（61.2-81.6）个月的OS数据结果显示，K药单药一线治疗PD-L1CPS≥20人群、PD-L1CPS≥1人群、整体人群的5年OS率分别为19.9%，15.4%和14.4%，优于靶向联合化疗方案的7.4%，5.5%和6.5%[3]。

　　而K药联合化疗一线治疗上述不同人群的5年OS率也分别达到23.9%（对照组6.4%），18.2%（对照组4.3%）和16.0%（对照组5.2%）[3]。安全性方面，K药单药和K药联合化疗组3-5级治疗相关的不良反应分别17.0%和71.7%，EXTREME方案为69.3%[3]。

　　KEYNOTE-048的五年OS随访数据结果再次验证了K药单药或者K药联合化疗一线治疗r/mHNSCC相比EXTREME方案的优越性，支持其成为一线治疗r/mHNSCC的标准治疗方案。同时，KEYNOTE-048根据PD-L1CPS分层的分析结果显示长期生存获益与PD-L1表达存在一定的关联，K药联合化疗一线治疗的短期疗效优势似乎也能转化为更深远的长期生存获益。

　　不折不扣的“长生存”PD-1

　　基于KEYNOTE-189，KEYNOTE-407和KEYNOTE-048而申请的K药适应症已在包括中国、美国和欧盟等国家和地区获批。如果这几个研究的5年OS随访数据让医生在临床实践中能回答患者使用PD-1存活概率的话，那此次ESMO公布的KEYNOTE-240，以及二线治疗r/mHNSCC的III期临床研究KEYNOTE-040的长期OS随访数据其实并不能从OS获益是否具有统计学意义这单一方面，决定其研究背后的重要价值。

　　KEYNOTE-240是K药单药二线治疗不可切除肝细胞癌的全球III期临床研究。2019年ASCO首次公布的结果显示：相比对照的最佳支持治疗，其OS和PFS显示了具有临床意义的改善，但未达到预设的具有统计意义的p值。

　　同样，KEYNOTE-040是对比K药与标准治疗方案二线治疗r/mHNSCC的III期临床研究，虽然OS也显示了具有临床意义的改善，但也因未能达到预设的统计学指标而以“失败”告终。

　　虽然未能带来适应症的获批，但KEYNOTE-240和KEYNOTE-040对K药治疗长生存意义的探索似乎又赋予了这两个研究新的生命和意义。

　　在KEYNOTE-240中，K药单药组中位随访53.9(46.1-63.1)个月的数据结果显示，其3年和4年OS率分别为17.9%和11.1%，优于对照组［中位随访54.1（46.0-62.2）个月］的13%和6.6%[4]。

　　而在KEYNOTE-040的随访结果显示，中位随访74.8(68.8-85.4)个月，K药二线治疗r/mHNSCCITT人群，PD-L1TPS≥50%,以及PD-L1CPS≥1人群的6年OS率分别为6.5%，8.9%，7.1%，优于对照组的2.4%，6.3%和2.1%[5]。

　　KEYNOTE对“失败”研究长期生存的探索并不限于KEYNOTE-240和KEYNOTE-040。探索3年、5年甚至更长时间的生存已成为K药所有III期研究的“标配”，无论该研究结果阴阳，无论适应症获批与否。

　　K药已在国内获批8个治疗适应症，覆盖NSCLC,HNSCC,黑色素瘤、食管癌和结直肠癌，而支持这些适应症获批的KEYNOTE都已打上了“长生存”的烙印[1-3,8-11]。

　　图3KEYNOTE部分系列研究汇总

　　其中，KEYNOTE-006是目前公布最长OS随访数据的研究。2021年发布的KEYNOTE-006研究中位随访85.3个月的OS随访数据结果也显示，K药治疗黑色素瘤患者的7年OS率高达37.8%（对照组25.3%）。

　　免疫治疗存在“拖尾效应”，跟踪时间越长，生存优势相比对照组越发凸显；在这种情况下，中位OS就无法准确、全面体现免疫治疗的疗效和其带来的生存价值。因此，3年、5年甚至10年的生存率毫无疑问是展现免疫治疗带来生存价值的最硬指标。

　　当前，已有14个PD-(L)1抑制剂在国内获批共计55个治疗适应症（包括MSI-H/dMMR实体瘤不限瘤种适应症），覆盖12个不同实体瘤和血液肿瘤。

　　PD-(L)1抑制剂仍将快速膨胀，渗透更多瘤种，吸纳更多联合治疗方案；但在“宇宙”横向扩张的同时，免疫治疗也需要像KEYNOTE长期OS随访研究，纵深探索免疫治疗为患者带来的长生存，从而有更多PD-(L)1抑制剂能与K药PK，争夺“长生存”PD-1的“桂冠”。

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