胆道癌治疗新格局，免疫三联树立新标准，多个靶向药物表现不俗

　　免疫当道

　　吉西他滨加顺铂一直是胆管癌治疗的长期标准，然而随着TOPAZ1研究的成功，传统化疗的首选地位已被打破。

　　TOPAZ1结果显示度伐利尤单抗加化疗与单独化疗相比,OS分别为12.8个月与11.5个月（P=0.021）。中位PFS为7.2个月vs单独化疗的5.7个月（P=0.001）。随后NCCN将度伐利尤单抗加吉西他滨/顺铂联合方案作为晚期胆道癌一线治疗的首选方案。9月2日，FDA批准杜瓦单抗加吉西他滨和顺铂治疗胆道癌。度伐利尤单抗加吉西他滨和顺铂无疑成为晚期胆道癌一线的新标准。

　　靶向治疗也有收获

　　除了TOPAZ-1试验中免疫疗法获得成功，一些靶向治疗在胆道癌领域同样取得了不小进展。

　　IDH1

　　大约13%的肝内胆管癌患者有IDH1/2突变，是一种相对罕见的突变。ivosidenib作为一种靶向突变体IDH1的药物，在胆道癌的二线和三线治疗中获得了阳性结果。

　　根据3期ClarIDHy试验结果，使用ivosidenib的中位OS为10.3个月vs安慰剂的7.5个月（95%CI，4.8-11.1）。ivosidenib和安慰剂组的12个月OS率分别为43%（95%CI，34%-51%）和36%（95%CI，24%-48%）。ivosidenib和安慰剂的中位PFS分别为2.7个月和1.4个月。

　　FGFR

　　另一个重要突破是靶向FGFR2融合或易位。数种FGFR抑制剂已被批准，例如佩米替尼和infigratinib。

　　在FIGHT-202研究中，共包括三个队列：队列A为FGFR2融合/重排患者；队列B为其他FGF/FGFR基因改变的患者；队列C为无FGF/FGFR改变的患者，类似于对照组。在队列A中，ORR为37.0%，DCR为82.4%，中位DOR为9.1个月；对于B组和C组，DCR分别为40.0%和17.6%。A组中位PFS为7.0个月，B组和C组分别为2.1和1.5个月；三组中位OS分别为17.5、6.7和4.0个月。

　　2期CBGJ398X2204试验的出色结果使Infigratinib加速获批，用于FGFR2融合或重排并且先前接受过治疗的不可切除的局部晚期或转移性胆管癌的患者。研究结果显示在108名患者有效人群中，Infigratinib引起的ORR为23%，其中1名患者出现完全缓解。中位缓解持续时间（DOR）为5个月，8名患者（32%）的DOR至少为6个月。

　　FDA于今年6月授予Gunagratinib孤儿药（ICP-192）作为胆管癌患者的潜在治疗选择。在2021年ASCO年会期间提出的首次人体内1/2a期ICP-CL-00301试验的数据显示，在完成至少1次肿瘤评估的12名FGF/FGFR基因畸变患者中，gunagratinib的总体反应率为33.3%（n=4）。其中1名胆管癌患者（8.3%）达到完全缓解，3名（25%）出现部分反应，7名疾病稳定。此外，使用该药物的疾病控制率为91.7%（n=11）。

　　其它

　　Silmitasertib(CX-4945)是一种口服酪蛋白激酶2(CK2)小分子抑制剂，已被FDA授予孤儿药资格。S4-13-001是一项多中心、开放标签、Ib/II期研究，将Silmitasertib联合吉西他滨+顺铂用于局部晚期或转移性CCA患者。其最新成果于本月发表在Hepatology杂志上。研究显示，mITT人群的中位PFS，Silmitasertib联合G+C比G+C更长（11.2个月vs5.8个月），差异具有统计学意义（P=0.0496）；在mITT人群中，Silmitasertib联合G+C的中位OS（17.4个月vs14.9个月）也大于G+C，但是OS的差异没有统计学意义；总有效率(ORR)为32.1%；疾病控制率(DCR)为79.3%。可以看出，Silmitasertib联合吉西他滨+顺铂对局部晚期或转移性CCA患者有良好的初步疗效。基于这些数据，研究人员计划进行一项随机的III期临床试验。

　　GNS561（ezurpimtrostat）这是一种新型PPT1抑制剂，用于治疗胆管癌。FDA于本月授予其孤儿药资格。一项I期、开放标签、剂量递增试验（3+3设计）探索了GNS561的两种给药方案。结果在在200mg连续BID的推荐剂量下与潜在的活性血浆和肝脏浓度相关。后续计划在晚期HCC和iCCA患者中进行进一步的研究，以评估PPT1的表达和GNS561的抗肿瘤活性。

　　此外胆道癌领域的一些新兴靶向药物也正在进行的临床试验，例如HER2靶向药。与乳腺癌和胃癌类似，一些胆道癌患者同样携带HER2基因扩增或突变。靶向HER2是胆道癌的另一种有前途的治疗策略。

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