C--MET扩增患者经历四线治疗效果甚微，改用卡博替尼反应显著

　　近期一篇公开发表的文献，报告了一例c-MET扩增型肝细胞癌（HCC）患者，尽管对之前的四种全身治疗线无效，但对卡博替尼有显着反应。患者曾按顺序接受瑞曲非尼加尼武单抗一线治疗，伦瓦替尼为二线治疗，索拉非尼为三线治疗，伊匹单抗加纳武单抗为四线治疗。

　　然而，所有方案均在2个月内显示出早期进展。开始卡博替尼治疗后获得9个月以上的部分反应（PR）。虽然有轻微的不良事件，如腹泻和肝酶升高，但它们是可以忍受的。第二代测序（NGS）表明c-MET基因扩增。虽然卡博替尼在临床前水平上具有抑制c-MET的出色有效性，但这是c-MET扩增的晚期HCC患者中对卡博替尼的首次显着反应病例。

　　就诊经过

　　患者于2020年12月就诊，有高血压（HTN）、糖尿病（DM）、慢性乙型肝炎和肝细胞癌病史。在被诊断出患有肝细胞癌之前不久，她开始服用恩替卡韦。家族成员有肝病以及肝细胞癌史。

　　2020年9月，发生腹痛，于当地医院在诊断为肝2/3段肝细胞癌破裂。2020年9月23日的紧急经动脉化疗栓塞术（TACE），随后于2020年10月5日进行了肝切除术。肿瘤为14×14×5cm大小，病理阶段T4。在2020年11月手术后1个月的随访CT中，在肝脏切除区域，膈下，脾周围区域，肺和腹膜中发现了多个转移。

　　多次用药难见成效

　　患者最初参加临床试验（NCT04310709），并接受瑞格非尼联合纳武利尤单抗作为一线全身治疗。不幸的是，在两个周期的治疗后随访发现进行性疾病（PD）。

　　随后的治疗是使用多激酶抑制剂仑伐替尼尼作为二线治疗，索拉非尼作为三线治疗。然而，两种治疗在大约2个月后的RECIST评估中都显示PD，甲胎蛋白（AFP）和凝血酶原升高。患者接受纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合治疗作为四线治疗，但两个周期的联合免疫治疗无效，患者经历PD。

　　尽管之前进行了四线治疗，但她的肝细胞癌对所有治疗方案都无效，并显示早期进展。她的体力状态从ECOG1恶化为ECOG2，腹痛等症状开始加剧。

　　使用卡博替尼得到控制

　　以卡博替尼作为五线全身治疗后，患者的肿瘤得到很好的控制。根据RECIST评估显示PR，持续了9个月以上。在卡博替尼治疗开始时，考虑ECOG2体力状态较差，于2021年8月11日开始使用40mg卡博替尼治疗，每日一次，而不是60mg。

　　接受卡博替尼治疗约1周后，患者出现2级腹泻。实验室检查结果显示AST（350IU/L，3级）和ALT（110IU/L，1级）升高。停用卡博替尼5天，并接受如熊去氧胆酸和洛哌丁胺的支持性治疗。此后，腹泻消退，AST/ALT水平降至正常范围。重新接受卡博替尼。

　　经过卡博替尼治疗2个月后，ECOG2恢复到ECOG1，腹痛得到缓解。RECIST1.1反应评估发现，总目标病灶直径减小了61.5%，表明存在部分反应。在卡博替尼治疗前，于2021年7月27日进行的CT显示目标病灶直径的总和为113.7mm。2022年3月14日的最新CT显示总直径为43.8mm。

　　NGS检测结果显示c-MET扩增(拷贝数为5.65)。微卫星不稳定性(MSI)状态较低(0.37)。先前的研究报道，具有癌基因特异性驱动突变的非小细胞肺癌患者，如表皮生长因子受体或间变性淋巴瘤激酶，对靶向治疗或免疫治疗无效。从这个角度来看，本案例研究的结果可以被解释为c-MET基因扩增作为一个强大的驱动基因改变，使患者对之前的治疗无效，但对卡博替尼敏感。尽管临床前研究报道了卡博替尼对c-MET的抑制作用，但鲜有文献报道c-MET扩增晚期HCC患者对卡博替尼有强烈反应。

　　关于卡博替尼

　　卡博替尼是VEGFR2、c-MET、AXL、FLT3、C-KIT和C-RET的多激酶抑制剂。卡博替尼于2019年被批准用于以前接受过索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者。该批准基于3期CELESTIAL试验的结果。纳入研究的所有750名患者在先前的治疗期间都取得了进展或经历了显著的不良反应，并且在78%的病例中报告了该疾病的肝外扩散。

　　卡博替尼组的中位OS为10.2个月（95%CI，9.1-12），而安慰剂组为8个月（95%CI，6.8-9.4）（HR，0.76;95%CI，0.63-0.92;p=0.005）。卡博替尼的PFS中位时间为5.2个月，安慰剂组为1.9个月（HR，0.44;95%CI，0.36-0.52;p＜0.001）。副作用是手足皮肤反应，高血压，天冬氨酸氨基转移酶水平升高，疲劳和腹泻。

　　与免疫药物联合

　　备受期待的COSMIC-312研究测试了卡博替尼和阿替利珠单抗联合治疗对比索拉非尼作为一线治疗的安全性和有效性，联合治疗组中位PFS为6.8个月，索拉非尼组为4.2个月。联合治疗组的中位OS为15.4个月，而索拉非尼组为15.5个月。虽然相较索拉非尼治疗显示出PFS改善，但未能达到OS终点令人失望。

　　卡博替尼在肝细胞领域，与纳武利尤单抗、伊匹木单抗的联合用药疗效的数据很少，与免疫治疗的联合治疗似乎没有很强的协同抗癌功效，基于免疫治疗组合的方案还需要进行更多的探索。

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