Clin Cancer Res & JCO：一种新型的基于RNA的疗法或有望治疗对靶向药物耐受的人类肾脏癌症

在美国，大约有2%的男性和1%的女性会被诊断为肾癌，这类癌症历来被认为是最难治疗的人类癌症之一，截止到2005年，仅有一种药物被FDA批准用于治疗对化疗和传统放疗耐受的肾癌，从那时开始，对肾癌生物学发病机制的理解就导致了大量靶向性疗法和免疫疗法被开发出来，但尽管取得了这么多研究进展，如今，一旦癌症发生扩散，很多患者都会死于这种疾病。

近日，发表在国际杂志Clinical Cancer Research上题为“HIF2 inactivation and tumor suppression with a tumor-directed RNA-silencing drug in mice and humans”和Journal of Clinical Oncology上题为“Initial results from the phase 1 study of ARO-HIF2 to silence HIF2-alpha in patients with advanced ccRCC (AROHIF21001)”的两篇研究报告中，来自西南医学中心等机构的科学家们通过研究发现，HIF2α蛋白或许是肾癌发生的主要驱动子，传统认为肾癌是无法被治愈的。文章中，研究者识别出了HIF2α蛋白结构的易感位点，并识别出了能阻断HIF2α功能的特殊化学物质;如今研究人员已经授权给Peloton治疗公司进行研究，这些化学物质也为开发PT2977(药物belzutifan)奠定了一定的基础，该药物于2021年获得FDA的批准用于治疗遗传性肾癌，目前默克公司正在进行多项III期临床试验来评估其是否能治疗非家族性的肾癌。

然而，通过在小鼠以及随后在患者机体中进行的研究表明，肾癌会产生一定的耐受性，耐药性的产生是由于突变所致，包括阻断药物对HIF2α的吸附的突变等。在过去的7年里，科学家们一直在通过联合研究来开发第二代抑制剂，其不仅对于未修饰的HIF2α还对突变的HIF2α能产生一定的作用活性，利用在小鼠机体中移植人类肿瘤的相同平台进行研究，研究人员或许能提供首个证据表明，Peloton公司所开发的HIF2α阻断药物具有一定的抗癌活性，如今研究人员通过研究表明，第二代药物或许也对治疗肾癌具有一定活性，研究人员在人类机体中进行的I期临床试验也提供了这些药物的活性证明。

与FDA批准的辉瑞-BioNTech公司和莫德纳公司生产的COVID-19疫苗一样，这种第二代的HIF2α抑制剂(ARO-HIF2)是一种基于RNA的药物，其是一种能阻断癌细胞中HIF2α产生的dsRNA药物，该药物的一个特殊优势在于其存在一种“归巢装置”(homing device)，能通过与细胞表面的蛋白质发生相互作用来专门靶向作用癌细胞。

最后研究者Daniel Siegwart说道，基于RNA的药物有望治疗多种不同的人类疾病，最近一连串FDA新批准的药物就是证明，然而，在癌症研究方面仍然未能解决的问题就是药物的运输问题，而开发有效的运输系统来靶向作用肿瘤细胞，有时候或许能通过ARO-HIF2来完成，而对该药物的进一步研究或许是一个正在不断扩大的研究领域。(生物谷Bioon.com)

原始出处：

James Brugarolas, Katy Beckermann, Brian I. Rini, et al. Initial results from the phase 1 study of ARO-HIF2 to silence HIF2-alpha in patients with advanced ccRCC (AROHIF21001)., Journal of Clinical Oncology (2022). DOI:10.1200/JCO.2022.40.6_suppl.339

Yuanqing Ma,Allison Joyce,Olivia Brandenburg, et al. HIF2 inactivation and tumor suppression with a tumor-directed RNA-silencing drug in mice and humans, Clinical Cancer Research (2022). DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-22-0963

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