无计可施，晚期肝癌伴PVTT的患者还能接受肝移植吗？

　　近期，Frontiers in oncology上刊登的一项真实世界研究回顾性分析了上海交通大学医学院附属仁济医院2015年1月至2019年12月因肝细胞癌(HCC)接受已故供者来源的肝移植(DDLT)治疗的患者资料[1]。本研究纳入了接受 DDLT 的诊断为HCC 伴或不伴门静脉癌栓(PVTT) 的成年患者。

　　HCC伴PVTT患者预后极差，肝移植能否成为新的治疗手段?

　　HCC占全球癌症相关死亡人数第三高 [2,3]。HCC侵入门静脉或分支被定义为门静脉癌栓 (PVTT)，据报道，44%~62.2% 的 HCC 患者发生这种情况 [4,5]。未经治疗的PVTT患者的中位生存期通常少于6个月 。因此，HCC伴PVTT这类患者人群的预后极差。

　　既往，由于肝移植后复发率高且预后不良，像PVTT这样的大血管浸润的HCC往往被认为是肝移植的禁忌症。然而，PVTT可分为不同类型，包括门静脉主干、左静脉或右门静脉和门静脉节段分支。目前，关于HCC合并节段性PVTT患者进行肝移植的预后尚不清楚。因此，上海交通大学医学院附属仁济医院的这项真实世界研究就是为了评估DDLT治疗HCC伴节段性PVTT患者的可行性和有效性，并探讨其生存结果。

　　在该研究中，PVTT分为两种类型： (1)门静脉二级或以下分支的PVTT定义为节段性;(2)右或左门静脉的PVTT定义为大叶。排除在门静脉主干或肠系膜上静脉有肿瘤血栓的患者。大叶性PVTT患者在充分告知病情状态和复发的可能性后，只有在术前得到接受者的同意后才进行肝移植。

　　所有患者第一年每月采用肝功能、血清甲胎蛋白水平及超声检查进行随访，此后每3个月随访一次。为了早期发现复发，每6个月对胸部和腹部进行一次CT或MRI扫描。当怀疑肿瘤复发时，应进行PET-CT检查。一旦确认肿瘤复发，就允许进行辅助治疗，包括经动脉化疗栓塞(TACE)、射频消融术、索拉非尼或仑伐替尼治疗。本研究的主要终点是肿瘤的复发和患者的死亡。收集所纳入患者的总体(OS)和复发复发生存率(RFS)数据。

　　本研究共纳入254例患者，术前AFP和CA19-9的中位水平分别为35.4ng/ml(0.7-60500ng/ ml)和24.9u/ml(0.6-2492u/ml)。58例患者(22.8%)接受了移植前的局部-区域治疗，以减少肿瘤负荷。

　　通过术后病理检查，大部分患者有基础肝硬化(222，87.4%)。107例患者(42.1%)中出现多发性肿瘤，其中24例有卫星性病变(9.4%)。中位最大肿瘤直径为4cm(0.3-24cm)，83例(32.7%)患者的肿瘤分级为低分化。78例(30.7%)患者存在微血管侵犯(MVI)，46例(18.1%)患者确诊为PVTT。此外，35例和11例患者分别观察到大叶性和节段性PVTT。将患者分为对照组(无MVI或PVTT，n=156)、MVI组(仅有MVI无PVTT，n=52)、大叶PVTT组(n=35)和节段性PVTT组(n=11)。

　　根据PVTT位置划分，三组间肝移植后的生存结局是否有差异?

　　MVI与PVTT组的比较：

　　随访期间，对照组45例患者出现肿瘤复发，MVI组31例，PVTT组36例。PVTT组1年、3年和5年无复发生存率(RFS)分别为39.1%、21.7%和21.7%，显著劣于MVI组(分别为67.3%、40.4%和40.4%，p=0.009)和对照组(分别为84.0%、73.7% 和70.5%，p<0.001)。对照组34例死亡，MVI组29例，PVTT组30例。PVTT组的OS也比对照组差(80.4%、37%、34.8% vs 93.6%、82.1%、79.5%，p<0.001)。然而，PVTT组和MVI组的OS率没有显著差异(80.4%、37%、34.8% vs 82.7%、55.8%、45.1%，p=0.276)。

　　基于 PVTT 位置的结果分析

　　肺叶和节段性PVTT组术前AFP(p=0.415)、CA19-9水平(p=0.542)和移植前治疗(p=0.100)之间没有差异。两组之间的肿瘤数量(p=0.609)和最大直径(0.703)均无差异。大叶PVTT组的复发率略高(82.9% vs. 63.6%)，但未观察到统计学意义(p=0.220)。节段性PVTT组的复发间隔更长(p=0.049)。

　　接下来，我们比较了不同PVTT状态的RFS和OS。在节段性PVTT组和MVI组之间未观察到5年RFS的显著差异(36.4% vs 40.4%，p=0.667)。然而，与 MVI 组相比，大叶PVTT组的RFS明显更差(17.1% vs 40.4%，p=0.002)。对于OS率，节段性PVTT组相比MVI组和大叶PVTT组显示出更好的结果，但没有达到统计学意义(分别为p=0.395 和0.077)。节段性PVTT组的1年、3年、5年RFS和OS率分别为54.5%、36.4%、36.4% 和100%、54.5%、54.5%。

　　图3. MVI组、大叶组和节段性PVTT组无复发生存期(A)和总生存期(B)的比较

　　基于RFS和OS的单变量和多变量cox回归分析显示，无肝硬化(p<0.001)，卫星病灶(p=0.004)，最大直径>5cm(p=0.010)，存在PVTT(p<0.001)被确定为rfs的独立危险因素。同样，上述5个因素包括术前afp水平>100ng/ml(p<0.001)、无肝硬化(p=0.002)、卫星病变(p=0.027)、最大直径>5cm(p=0.037)和存在PVTT ( p=0.002) 也被确定为 OS 的独立危险因素。

　　此外，我们根据不同的肿瘤特征对节段性PVTT组进行了亚组分析AFP水平>100 ng/ml 的患者的RFS(p=0.050)和OS率(p=0.035)明显低于AFP水平≤100 ng/ml的患者。

　　约44%-62.2%的HCC患者在晚期阶段伴有PVTT，根据巴塞罗那临床肝癌指南，索拉非尼被认为是目前唯一的治疗选择。本项研究根据节段和肺叶PVTT进一步划分患者并比较DDLT有效性。术前AFP水平、肿瘤数量、最大直径和组织学分级在组间没有差异。然而，与MVI组相比，大叶PVTT组的长期结果明显更差，5年RFS和OS仅为17.1%和28.6%。因此，该结果可能会提示排除肺叶PVTT作为肝移植的指征。相反，节段性PVTT组和MVI组的RFS和OS无显著差异，节段性PVTT患者的OS稍好。此外，AFP水平≤100 ng/ml患者的 RFS 和 OS 率明显优于 AFP水平>100 ng/ml 的患者。令人惊讶的是，肿瘤直径和肿瘤数量都不能作为进一步选择节段性 PVTT 患者的预测因素。因此，节段性PVTT和AFP水平≤100 ng/ml的HCC 患者可用于作为肝移植的选择标准。

　　参考文献：

　　[1] Meng Sha, Chen Chen, Chuan Shen, et al.Clinical analysis of deceased donor liver transplantation in the treatment of hepatocellular carcino

　　[2] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin (2021) 71(3):209–49.

　　[3] Forner A, Reig M, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet (2018) 391(10127):1301–14.

　　[4] Zhang XP, Gao YZ, Chen ZH, et al. Wen TF, et al. An Eastern hepatobiliary surgery Hospital/Portal vein tumor thrombus scoring system as an aid to decision making on hepatectomy for hepatocellular carcinoma patients with portal vein tumor thrombus: A multicenter study. Hepatology (2019) 69(5):2076–90.

　　[5] Chen ZH, Zhang XP, Lu YG, et al, Wen TF, et al. Actual long-term survival in HCC patients with portal vein tumor thrombus after liver resection: a nationwide study. Hepatol Int (2020)14(5):754–64.

　　文章摘自生物谷