ADC的8大常见不良反应怎么破

　　随着恩美曲妥珠单抗(trastuzumab emtansine, T-DM1)和戈沙妥珠单抗在国内的接连获批，Trastuzumab deruxtecan(T-DXd, DS-8201)的审核稳步推进，抗体偶联药物(ADC)全面造福我国乳腺癌患者的“未来已来”。

　　ADC实现了对肿瘤的“精确制导”，被称为“魔法子弹”(Magic Bullet)，改变了HER2阳性以及三阴乳腺癌的治疗格局。虽疗效喜人，但不良反应是任何药物不可避免的“另一面”。处理不当不仅拖治疗进度的“后腿”，还会影响患者的预后和生活质量。作为“头号观察者”的患者，了解不良反应才能及时反馈就医，甚至“扭转战局”。

　　常见不良反应大盘点

　　中性粒细胞减少

　　ADC含有化疗药物成分，因此均可引起中性粒细胞减少，以戈沙妥珠单抗最为明显。戈沙妥珠单抗治疗期间患者可能发生重度甚至危及生命的中性粒细胞减少。任何级别、≥3级中性粒细胞减少至首次发生的中位时间分别为19和17天，持续中位时间分别为8.5和8天。

　　处理：中性粒细胞减少伴发热或存在重复性感染的患者必须立即开始抗感染治疗。根据患者风险程度选择经验性抗生素治疗，高危患者应进行抗真菌预防。

　　粒细胞集落刺激因子(G-CSF)为治疗中性粒细胞减少的常规用药。接受戈沙妥珠单抗的患者可考虑G-CSF作为二级预防治疗。

　　贫血

　　化疗药物通过直接破坏包括红细胞前体细胞合成在内的造血功能而诱导贫血。红细胞计数下降常出现在中性粒细胞减少和血小板减少之后。

　　处理：对于贫血患者，应根据临床症状、恶性肿瘤病程、治疗反应、共病状态或潜在病因以及患者意愿来衡量输血的获益与风险，以选择恰当的对症支持治疗，必要时给予促红细胞生成药物或红细胞输注等。

　　心脏不良反应

　　心脏不良反应一般临床表现包括因呼吸困难或劳累而导致运动耐量下降以及体液潴留，如下肢或腹部肿胀、躺平困难、体重增加等，也可能无症状或伴其他心脏或非心脏症状。T-DM1和T-DXd研究报道的心脏不良反应发生率不高。T-DXd报告了2例(0.9%)无症状性LVEF降低，无心衰事件;T-DM1相关的LVEF降低发生率<2%，有严重心衰事件，无死亡患者。

　　处理：LVEF降低是曲妥珠单抗的一个已知风险，分别列在T-DM1说明书的黑框警告以及T-DXd说明书的警告和注意事项中。开始治疗前应进行常规心脏功能检查，并在治疗期间每3个月复查LVEF。LVEF基线值较低的患者须在仔细评估获益风险后再决定是否给予治疗。

　　LVEF降低与预后不良有关，LVEF降低的最佳管理模式为跨专业多学科合作。

　　肝胆系统不良反应

　　Meta分析显示，T-DM1治疗与谷氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高风险增加有关。T-DM1说明书黑框警告提示，接受T-DM1治疗的患者中出现过肝不良反应、肝功能衰竭及死亡患者。

　　处理：在开始T-DM1治疗以及每次给药之前应监测肝功能，并警惕患者是否存在门脉高压的临床症状和(或)CT是否显示肝硬化样病变。

　　对于早期与晚期乳腺癌患者，T-DM1剂量调整方案有所不同;早期或晚期乳腺癌患者若出现任何级别的肝脏结节再生性增生，均应终止T-DM1治疗。晚期乳腺癌患者若出现药物诱导肝损伤，在排除了其他病因的情况下，应永久性终止治疗。

　　消化道不良反应

　　靶向治疗独立诱导一系列胃肠道不良反应，当与传统化疗药物合用时，可增强后者诱导的不良反应。

　　恶心、呕吐和腹泻等消化系统不良反应在戈沙妥珠单抗治疗的患者中较为常见和严重。戈沙妥珠单抗相关的任何等级腹泻至发生与持续的中位时间分别为14.0和8.0天，≥3级腹泻分别为15和6天。T-DXd和T-DM1也有胃肠道不良反应报告，严重程度相对较轻。

　　处理：戈沙妥珠单抗说明书黑框警告提示严重腹泻的可能性，应监测并根据需要给予液体和电解质。开始治疗前推荐预先使用止吐剂。若无禁忌证，可以使用阿托品对任何严重程度的早发型腹泻进行预处理和控制。在出现迟发型腹泻时，应评估感染原因，若未发现其他诱因，立即使用洛哌丁胺，首次使用剂量为4mg，以后每次腹泻发作使用2mg，每天最多使用剂量为16mg。腹泻缓解12h后停用洛哌丁胺。对于腹泻不缓解的患者，如前述洛哌丁胺4mg+2mg，每2h给予1次;24h若无好转，改用奥曲肽100～150mg，3次/d。重度腹泻应考虑住院。

　　神经系统不良反应

　　周围神经病变并不都是可逆的，常见的症状包括麻木(感觉迟钝)和感觉异常，还可伴有疼痛、虚弱和深部肌腱反射的丧失。有研究显示，周围神经病变症状多在第3周期出现。

　　维迪西妥单抗在乳腺癌、尿路上皮癌和胃癌研究中均报告了高发生率的神经不良反应，以感觉迟钝最为突出(在乳腺癌和尿路上皮癌中所有级别约为60%)。戈沙妥珠单抗相关的神经不良反应均为1～2级。

　　处理：目前尚缺乏有效的药物来预防或治疗化疗引起的神经病变，度洛西汀为唯一有循证依据用于痛性周围神经病变的药物，但疗效有限。基于临床经验，地塞米松预处理可能有助于减少神经病变的发生。

　　ADC治疗引起的周围神经病变处理可参考化疗引起的周围神经病变管理指南，对于无法耐受的神经病变和(或)功能损害，可考虑剂量延迟、减量、转换方案或终止ADC治疗。

　　肌肉骨骼不良反应

　　T-DM1和戈沙妥组单抗均报告了不同类别与程度的骨骼肌肉疼痛、关节痛等，目前报告均为1～2级，无需特殊处理。若出现罕见的重症情况，可进行剂量调整和对症支持治疗。

　　输液反应

　　输液反应常表现为潮红、寒战、发热、呼吸困难、低血压、喘息、支气管痉挛以及心动过速等。T-DM1输液相关反应发生率为1.4%～1.6%，T-DXd为2.6%。

　　处理：应密切关注患者是否发生输液反应，尤其在第1次输注时。T-DM1和T-DXd首次输注时长应>90min;若耐受良好，后续输注时长可>30 min。戈沙妥珠单抗首次输注时长应>3h;若耐受良好，后续可保持在1～2h。戈沙妥珠单抗输注期间以及结束后至少30min应观察患者症状或体征。若出现输液反应，应减缓输液速度或暂停输液;若出现重度甚至危及生命的输液反应，应永久性停止治疗。已知对ADC任一药物成分发生过严重输液相关反应或超敏反应的患者，不应使用此药。

　　戈沙妥珠单抗每次输注前可预先使用退热药物、H1和H2受体阻断剂，有输液反应既往史的患者可使用糖皮质激素。另外，可采取两联(如地塞米松联合5-HT3受体拮抗剂或NK1受体拮抗剂)或三联(在两联基础上，第3种药物可根据指征来选择)预处理方案。

　　总结

　　大多数ADC治疗的严重或剂量限制不良反应是由细胞毒性药物和(或)其代谢物介导的，常见不良反应也和我们在常规化疗所见重合较多。

　　但作为“部件”较多、技术较新的ADC，它也具有独特甚至机制未明、不熟悉的话往往会被它们打个措手不及甚至致死的不良反应，需要我们给予特殊关注。

　　参考文献

　　https://www.pd1.cn/zhongliufenlei/15586.html

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