D+T势如破竹 继肝胆肿瘤 再添NSCLC新适应症

　　2022 年 11 月 10 日，FDA已批准tremelimumab(Imjudo)与durvalumab(Imfinzi)和铂类化疗联合用于治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，且无致敏EGFR突变或ALK畸变。本次批准是基于 POSEIDON 3期试验数据，在随访4年后，总体生存率显著提高，为肺癌患者提供了一种双免疫联合疗法的新选择。

　　Tremelimumab是一款抗CTLA-4单抗，通过阻断T淋巴细胞表面的CTLA-4的活性，加强T细胞的活化并增强对肿瘤的免疫应答，从而促进癌细胞死亡。Durvalumab则是一款抗PD-L1抗体，此前已在非小细胞肺癌、小细胞肺癌、尿路上皮癌及胆道癌获批适应症。D+T双免组合在许多癌种中展现很好的疗效。

　　NSCLC一线：

　　POSEIDON (NCT03164616) 3期临床研究

　　这是一项随机、多中心、主动对照、开放标签研究，针对未接受过系统治疗的转移性 NSCLC 患者。患者被随机分配到三个治疗组之一：

　　(1)tremelimumab、durvalumab 和铂类化疗 4 个周期，然后每 4 周进行一次 durvalumab 和维持化疗。患者在第 16 周接受第五剂曲美木单抗治疗;

　　(2) durvalumab 加铂类化疗 4 个周期，随后进行 durvalumab 和维持化疗;

　　(3)以铂类为基础的化疗 6 个周期，然后进行维持化疗。

　　POSEIDON评估无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)作为主要终点。与基于铂的化学疗法相比，tremelimumab联合 durvalumab 和基于铂的化学疗法在 OS 方面具有统计学意义和临床意义的改善。

　　在长期分析中观察到的中位OS为14.0个月(95%CI，11.7-16.1)，而单独化疗组为11.7个月(95%CI，10.5-13.1)(HR，0.75;95%CI，0.63-0.88)。死亡风险降低了25%。三联方案的中位PFS也为6.2个月(95%CI，5.0-6.5)，而单独化疗组的中位PFS为4.8个月(95%CI，4.6-5.8)(HR，0.72;95%CI，0.60-0.86;2侧P=.00031)。治疗组 1 和 3 的总体反应率分别为 39% (95% CI: 34,44) 和 24% (95% CI: 20, 29)。两个治疗组的中位缓解持续时间为 9.5 个月(95% CI：7.2，未达到)和 5.1 个月(95% CI：4.4, 6.0)。

　　最常见的不良反应(发生在 ≥ 20% 的患者中)是恶心、疲劳、食欲下降、肌肉骨骼疼痛、皮疹和腹泻。3 级或 4 级实验室异常(≥ 10%)是中性粒细胞减少、贫血、白细胞减少、淋巴细胞减少、脂肪酶升高、低钠血症和血小板减少。

　　对于体重 30 kg 或以上的患者，推荐的 tremelimumab 剂量为每 3 周静脉注射 75 mg，durvalumab 1500 mg IV 和铂类化疗，共 4 个周期，然后是 durvalumab 1500 mg，每 4 周维持化疗。应在第 16 周给予第五剂曲美木单抗(75 mg);对于体重 30 kg 或以下的患者，推荐的 tremelimumab 剂量为 1 mg/kg，durvalumab 剂量为 20 mg/kg。

　　肝癌一线：

　　HIMALAYA 3期试验

　　FDA于2022年10月21日批准STRIDE组合用于不可切除肝细胞癌(HCC)。在度伐利尤单抗的基础上添加单剂量tremelimumab治疗不可切除肝细胞癌这项适应症已在今年4月份被FDA许可优先审查。本次批准是基于HIMALAYA 3期试验的数据。

　　HIMALAYA是一项开放标签、多中心、全球3期试验，招募确诊不可切除HCC患者。患者要求ECOG表现为0或1，Child-Pugh A级，先前未接受任何全身治疗，同时没有门静脉血栓形成。

　　共纳入1324名患者，所有患者随机接受STRIDE方案、度伐利尤单抗单药以及索拉非尼。STRIDE方案每4周给予300 mg tremelimumab 1次剂量和1500 mg度伐利尤单抗(n=393)、度伐利尤单抗单药组给予与STRIDE组相同剂量和周期单药治疗(n=389)、索拉非尼组给予400 mg索拉非尼每日两次剂量(n=389)。

　　该试验的主要目标是STRIDE方案与索拉非尼的OS，关键的次要目标是durvalumab单药治疗与索拉非尼单药治疗的OS。附加的次要目标包括无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、每个研究者评估的缓解时间(DOR)和RECIST v1.1标准，以及安全性。

　　在1级ALBI患者中，STRIDE方案的中位生存期为23.43个月(95% CI, 19.19-28.75)，而索拉非尼的中位生存期为19.02个月(95% CI, 15.67-23.16) (HR, 0.79;95% CI,0.62 – 1.01)。在2/3级ALBI患者中，STRIDE方案的中位OS为11.30个月(95% CI, 9.33-14.19)，而索拉非尼的中位OS为9.72个月(95% CI, 7.23-11.76) (HR, 0.83;95% CI,0.65 – 1.05)。

　　此外，与索拉非尼相比，单药度伐利尤单抗产生了良好的OS结果，无论ALBI等级如何。在1级ALBI患者中，度伐利尤单抗的中位生存期为21.16个月(95% CI, 17.38-25.86)，而索拉非尼的中位生存期为19.02个月(95% CI, 15.67-23.16) (HR, 0.91;95% CI,0.71 -1.15)。在2/3级ALBI患者中，度伐利尤单抗的中位生存期为12.29个月(95% CI, 9.30-16.03)，索拉非尼的中位生存期为9.72个月(95% CI, 7.23-11.76) (HR, 0.87;95% CI,0.69 -1.09)。

　　胆道癌二线：

　　IMMUNOBIL GERCOR D18-1 PRODIGE-57

　　IMMUNOBIL GERCOR D18-1 PRODIGE-57 研究的中期结果旨在评估“D+T”方案在铂类化疗失败后的晚期胆道癌患者中的安全性和有效性。

　　该研究是双臂、随机非对照、开放标签、II期临床研究，入组患者为经病理确诊的复发或晚期晚期胆道癌(BTC)，在接受含铂化疗后进展(至多1线治疗)。研究分为两个队列：

　　队列A：度伐利尤单抗1500mg Q4W + Tremelimumab 75mg Q4W，持续4个周期(简称D+T75方案)直至疾病进展或毒性不可耐受。后进一步修改方案为度伐利尤单抗1500mg Q4W+单次Tremelimumab 300mg(简称D+T300方案)。

　　队列B：度伐利尤单抗1500mg Q4W +Tremelimumab 75mg Q4W ，持续4个周期，同时联合紫杉醇 QW。但该队列入组10例患者后因毒性问题已关闭。

　　研究的主要终点为6个月总生存(OS)率;次要终点包括客观缓解率(ORR)、基本控制率(DCR)、持续缓解时间(DoR)、OS、无进展生存期(PFS)和安全性。此次中期分析报道的是队列A变更方案前的106例接受D+T75方案的患者数据。

　　106例患者中，46%ECOG评分为0，69%/18%/13%肿瘤原发部分为肝内胆管癌(iCCA)/肝外胆管癌(eCCA)/胆囊癌(GC)，76%有转移性疾病，28%有肿瘤切除。一线化疗方案为以GEMCIS/GEMOX/5-FU为基础的化疗/其他占63%/22%/4%/11%。

　　研究结果显示，103例ITT人群中，2例完全缓解(CR)，8例部分缓解(PR)，ORR为9.7%;32例疾病稳定(SD)，DCR为40.8%。中位DoR为7.6个月(95%CI 1.8-12.9)。

　　中位随访12个月，6个月OS率为59.2%。mOS为8.0个月(95%CI 5.7-11.7);PFS为2.5个月(95%CI 2.0-3.2);在首次评估时，没有出现疾病进展的患者具有更长的OS(6个月OS率：84% vs 41%，中位OS: 17.9个月vs 4.4个月)。

　　参考文献

　　https://www.pd1.cn/zhongliufenlei/feiai/15681.html

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