预测预后、监测复发，胃癌诊治中ctDNA的应用与突破

　　液体活检是指对血液样本进行的检测，以寻找血液中的循环肿瘤细胞或肿瘤细胞DNA片段，液体活检可用于帮助早期发现癌症、指导治疗、检测癌症复发等。与组织活检技术对比，液体活检相对无创，且通过对多个时间点血液样本的检测，可以实时监测动态反映患者体内肿瘤负担和肿瘤变异情况，有极大的临床应用价值。在多种液体活检技术中，循环肿瘤DNA(ctDNA)是应用场景最丰富的技术之一。

　　2022年11月9日，在第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会上，来自北京大学肿瘤医院的张小田教授就《ctDNA在胃癌诊治中的应用与突破》这一话题做了精彩讲演。

　　HER2阳性胃癌ctDNA检测的3大临床意义

　　ctDNA HER2检测可以作为组织HER2检测的有效补充。

　　Guardant360临床试验证据显示，胃癌ctDNA NGS和组织HER2状态(IHC/FISH)一致性为61%(17/28)，灵敏度为58%(15/26)，特异为100%(2/2)。结直肠癌血液NGS与组织(FISH or NGS)检测HER2扩增一致性达83%(62/75)，PPA为82%(32/39)，NPA为83%(30/36)。

　　张小田教授介绍，IHC/FISH技术是组织HER2检测的金标准，但胃癌HER2阳性检测依然面临着异质性和组织可及性的困境：HER2分子具有时空异质性，肿瘤组织的取样的检测结果可能不能反映肿瘤全貌，仅对主要病灶进行IHC检测可能影响部分患者的治疗决策。

　　而使用ctDNA检测可以反映肿瘤组织HER2状态甚至整个基因组状态，全面预测并指导HER2阳性胃癌治疗，取代再次活检，评价药物疗效。

　　ctDNA在晚期胃癌抗HER2治疗过程中可检测疗效及预后

　　临床证据显示，对40例接受抗HER2治疗的晚期胃癌患者基线、治疗后、疾病进展时的血样进行ctDNA NGS检测，通过分析TP53和HER2突变丰度，40%患者在CT评效前可被预测出疾病进展，相对CT可平均提前38.4天检出疾病进展趋势。

　　在预后检测方面，对46例接受PD-1单抗治疗的晚期胃癌患者治疗基线及治疗后血样ctDNA 进行NGS检测，最大体细胞变异等位基因频率(maxVAF)下降25%比未下降者PFS更长(7.3个月 vs 3.6个月)，有效率更高(53.3% vs 13.3%，p=0.06)。而TGFBR2、RHOA和PREX2的突变状态影响免疫治疗的PFS(p<0.05)，CEBPA、FGFR4、MET或KMT2Bs变异的患者发生免疫相关不良事件可能性高(P=0.09)。

　　ctDNA助力探索免疫治疗联合抗HER2治疗疗效相关的生物标志物

　　对接受免疫治疗联合抗HER2治疗的胃癌患者血样ctDNA检测分析发现，HER2扩增、POLE变异显著富集在最佳疗效评估为部分缓解及完全缓解患者组。而纳入信号通路RTK/RAS、PI3K、p53、cell cycle、WNT、ICI_neg_genes有害变异的“免疫相关负向基因集”变异显著富集在疾病稳定及疾病进展患者组。

　　POLE常见突变为p.P286R，V411L，S297F，A456P和S459F，表明与免疫疗效正相关。然而，对于一些不常见变异的临床指导意义却还不明朗，上述研究进一步提出了Polyphen-2预测有害变异：p.Y766F、p.K733N、p.L1766M和p.A546S&p.A2262S。

　　相比于ctDNA携带POLE野生型基因的患者，ctDNA携带POLE有害变异的患者ORR更高。而ctDNA携带“免疫相关负向基因集”变异与联合治疗疗效差显著相关，ctDNA“免疫相关负向基因集”变异可以作为“免疫治疗+抗HER2联合治疗”的独立预测因素。

　　ctDNA阳性胃癌患者，术后治疗应更积极

　　在接受手术治疗的胃癌患者中，微小残留病灶检测对于复发风险预测数据十分有限，而ctDNA可以有效的预测胃食管癌患者疾病的复发。

　　一项纳入269名I-IV期胃食管癌患者(食管癌N=79，胃食管连接癌N=73，胃癌N=117)的临床研究中，采用个性化定制的PCR检测方法检测患者血样中的ctDNA，在I-III期患者术后检测队列中，相比ctDNA阴性患者，ctDNA阳性患者的预后更差(HR-9.0，p6.S0e-12)，提示我们ctDNA阳性的患者需要更加积极的治疗。

　　相比传统影像学，ctDNA可提早约6个月发现疾病复发。一项纳入46名I-III期接受手术切除的胃癌患者的临床研究中，以ctDNA检出到组织中出现的变异定义为ctDNA阳性，术前血液进行ctDNA的检出率为45%。其中III期患者ctDNA检出率为68%(15/22)，I-II期患者ctDNA检出率为21%(4/9)。

　　相比于影像学，ctDNA可以提早179天发现复发。张小田教授提到，如果使用ctDNA检测技术早于影像学技术检测到疾病复发，是否需要提前采取干预措施也是我们需要思考的问题。

　　ctDNA在胃癌转移中的应用

　　PANGEN研究分析了80例胃癌原发灶和转移灶的分子变异图谱，大约有35%的胃癌患者(28/80)不一致，原发灶FGFR2、MET amp的比例分别为1.25%和5%;相应的转移灶比例为5%和11%。16名HER2阳性患者，经治疗后12.5%(2/16)转变为HER2阴性;64名HER2阴性患者，3.1%(2/64)转变为HER2阳性，说明胃癌患者在治疗过程中，肿瘤组织HER2状态也是动态变化的。

　　对于胃癌转移的患者，ctDNA可以有效反映转移灶的基因组特征，28例转移性胃食管腺患者的原发灶、转移灶以细胞游离DNA(cfDNA)检测，36%(10/28)的患者原发灶和转移灶基因组存在显著差异，9例患者的治疗方案据此做了相应调整。

　　目标基因扩增方面，85%(17/20)患者的转移灶和cfDNA结果一数;而在原发灶和转移灶基因组改变不一致的患者中，87.5%(7/8)患者的转移灶和cfDNA结果一致提示相较于基于原发灶测序指导把向用药，转移灶或cfDNA测序具有更有效的指导意义。

　　总结

　　1. 在HER2阳性胃癌中，ctDNA HER2检测可以作为组织HER2检测的有效补充，ctDNA在晚期胃癌抗HER2治疗过程中可检测疗效及预后，ctDNA还可以助力探索免疫治疗联合抗HER2治疗疗效相关的生物标志物。

　　2.在接受手术治疗的胃癌患者中，ctDNA相对于影像学可以提早约6个月发现癌症复发。

　　3. 对于胃癌转移的患者，ctDNA可以有效反应转移灶的基因组特征。

　　参考文献

　　https://www.pd1.cn/zhongliufenlei/15688.html

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