甲状腺髓样癌分子分型及精准治疗策略

　　近日，来自复旦大学附属肿瘤医院头颈外科等机构的研究者们，通过多组学联合分析手段，发现了甲状腺髓样癌中新的致病基因;并首次提出了甲状腺髓样癌的三类分子分型，指出了每种分子分型潜在的精准治疗方向。

　　甲状腺髓样癌治疗困境

　　甲状腺髓样癌(MTC)是一种起源于甲状腺滤泡旁细胞(C细胞)的罕见神经内分泌恶性肿瘤。虽然，MTC占所有甲状腺肿瘤的比例还不到3%，但却贡献着高达13%的甲状腺肿瘤死亡病例。与常见的甲状腺乳头状癌、相对“小众”的甲状腺未分化癌等相比，MTC多表现出更强的侵袭性临床病程和遗传倾向——约25%的MTC以遗传形式发生，并且几乎所有这些突变均由RET原癌基因种系突变所引起。其余约75%的MTC表现出单发模式(sporadic pattern)，其中一半带有体细胞RET改变，剩余的则多为RAS突变。

　　外科手术是甲状腺髓样癌的首选治疗方式，早期患者的10年生存率超过80%。然而，由于缺乏有效治疗靶点，错过手术机会的晚期MTC患者通常会陷入“无药可医”的困境——目前，关于MTC基因组的知识仍然匮乏，RET和RAS是迄今为止唯一普遍被认可的MTC驱动基因。2020年，两种高选择性RET抑制剂——塞尔帕替尼和普拉替尼——治疗RET基因突变型晚期甲状腺髓样癌的临床试验登顶《新英格兰医学杂志》和《柳叶刀·内分泌》，并因其良好的试验结果被FDA加速审批通过。然而，这两种RET抑制剂的适应症仅限于RET基因突变患者;约30%-50%的MTC患者并不携带RET突变，因此这部分患者无法从这两种药物中获益。而对于携带RET突变的患者来说，RET抑制剂等酪氨酸激酶抑制剂最终会出现耐药性;患者耐药后，目前暂无有效的二线药物可以应用。

　　迄今最完善甲状腺髓样癌基因变异图谱

　　为了解决甲状腺髓样癌治疗所面临的挑战，近年来，复旦大学上海肿瘤中心与OTTA(东方甲状腺肿瘤专家联盟，由复旦大学肿瘤医院头颈外科牵头成立)的多家三级医院合作，建立了大型MTC患者样本库。

　　基于这个大型多中心平台，由复旦大学附属肿瘤医院头颈外科嵇庆海教授、王宇教授、魏文俊副主任医师领衔的研究团队联合西湖大学郭天南教授团队，对大量MTC患者进行了全面的基因组、转录组、表观基因组、蛋白质组和磷酸化蛋白质组学分析，成功绘制了国际首个甲状腺髓样癌蛋白基因组学全景图谱。研究团队识别了包括BRAF和NF1在内的MTC新致病基因;并根据蛋白质表达谱分析，对MTC进行了三类分子分型，为MTC的精准治疗提供了重要参考证据。

　　11月8日，其研究成果以题为“Integrated proteogenomic characterization of medullary thyroid carcinoma”的研究论文发表于国际权威学术期刊《细胞发现》(Cell Discovery, IF :38.08)。

　　浙江省肿瘤医院、常州市第二人民医院、泰州市人民医院、北京大学深圳医院也参与了此项研究。

　　研究团队对102位MTC患者的肿瘤及配对正常组织进行了基因全外显子组测序，并利用下游转录及蛋白组测序结果对基因突变性质进行联合解析，绘制了迄今最为全面的MTC基因变异图谱，进而为91%的髓样癌患者找到了明确的病因。此研究证实了BRAF和NF1基因在髓样癌中的致病性，丰富了MTC驱动基因谱。

　　论文的通讯作者之一、复旦大学附属肿瘤医院头颈肿瘤综合治疗组首席专家嵇庆海教授介绍：“既往的国际研究中，由于检测手段、样本量等方面的差异，仅有约50%-70%的患者能够找到致病突变，并且几乎全部集中于RET、RAS两个基因。我们尝试从大数据样本入手，寻找更多潜在的靶向治疗基因，扩充甲状腺髓样癌治疗的‘武器库’。”

　　蛋白组三分型助力甲状腺髓样癌精准诊疗新模式

　　通过对102名MTC患者肿瘤组织的蛋白组学质谱检测，研究团队发现甲状腺髓样癌在蛋白表达谱上显示为三类异质性明显的分子分型。论文对这三类MTC分子分型的病理机制做了深入分析，并指出了潜在的精准治疗策略。

　　第一类肿瘤为“代谢型”：这类患者具有显著的RAS基因突变富集，伴有多种代谢通路的激活，且伴有MAPK和PI3K/Akt/mTOR通路激活、细胞周期激酶活性增强和显著更高的基因组不稳定性。这部分患者可能从一些已应用于其他肿瘤的药物如MAPK或PI3K通路抑制剂、细胞周期抑制剂或PARP抑制剂中获益。

　　第二类肿瘤为“基底型”：分化程度较高，保留了更多髓样癌起源细胞(C细胞)的神经内分泌活性;这类病人的预后情况最佳，极少出现复发转移。此类肿瘤的癌胚抗原(CEA)表达量远高于其他两组，因而目前已用于其他肿瘤临床试验的抗CEA抗体偶联药物值得在这组肿瘤中进一步尝试。

　　第三类肿瘤被称为“间质型”：绝大部分间质蛋白表达都显著增高，与肿瘤转移密切相关的TNC蛋白表达是其他组别的近3倍。值得注意的是，这类肿瘤中的血管生成相关蛋白VEGFR，PDGFR表达最高，这两种蛋白是已获批药物卡博替尼和安罗替尼最重要的抗癌靶点。同时，“间质型”肿瘤中CSF1R表达也相对较高，这种蛋白是国产原研药物索凡替尼的靶点之一，嵇庆海教授前期牵头的一项发表于《Thyroid》杂志的临床试验也表明，索凡替尼对部分髓样癌患者有效。综上，“间质型”肿瘤是以上几种获批或在研靶向药物最有希望的获益群体。

　　研究意义

　　此研究拓宽了对甲状腺髓样癌(MTC)的生物学理解并提出了针对不同分子分型的精准治疗策略;这些策略将从分子机理的层面来支持未来MTC临床前研究和临床试验。此外，此研究提供了迄今为止最大的全面分析MTC肿瘤集合，可以作为进一步研究MTC生物学和治疗脆弱性的重要资源。

　　本文的通讯作者之一、复旦大学附属肿瘤医院头颈外科王宇主任表示，这项研究有望在将来获得进一步临床推广和应用，而头颈外科目前也在与合作单位密切协作，正在针对髓样癌和其他晚期/难治性甲状腺癌开展更多深入的基础、临床及转化性研究，未来还会有更多成果孵化，以造福更多患者。

　　参考文献

　　https://cancer.cmt.com.cn/detail/1459822.html

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